脑胶质瘤中胆固醇代谢的影响

　　脑胶质瘤中胆固醇代谢的影响。脑胆固醇代谢异常与多种神经疾病有密切关系，老年痴呆症(Alzheimer’sdisease,AD)在一些疾病中，诸如帕金森氏症，PD都已经被证实是由于大脑中胆固醇稳定状态的损害所致。日益增多的证据表明胆固醇代谢紊乱与包括GBM在内的多种癌性疾病的发生有关，但是它在疾病发展中的作用还不清楚。但是，有关血清胆固醇水平和致癌风险之间关系的流行病学资料并不一致，表明循环胆固醇水平仅对癌症的发生具有边缘效应。OHC是胆固醇的羟基化衍生物，在脂质代谢中起重要作用，而OHC作为激活信号和诱变的化合物受到了广泛的关注。

　　胆固醇代谢与脑胶质瘤的发生

　　血脂代谢在肿瘤细胞的增殖、迁移、浸润等方面具有重要作用。排除或阻止胆固醇运输，可控制多种肿瘤的生长及侵袭。肿瘤细胞胆固醇合成增多，脂代谢紊乱为恶性肿瘤的特点之一，与正常细胞相比。在哺乳动物中，胆红素-胆红素-胆红素-胆红素-胆红素-胆红素-胆红素，肝X受体(liverXrecepters)以LXRs为中心，与胆固醇流入、流出、合成有关的复杂的蛋白网络进行严格调节。新陈代谢及酯化过程。

　　SREBPs是一类膜结合转录因子，它能调节体内胆固醇的稳定状态，激活基因表达，参与胆固醇合成。SREBPs主要存在于3种形式，包括SREBP-2，它主要促进脂肪酸合成SREBP-1c,SREBP-1a,SREBP-1a是活化胆固醇合成的。SREBP-2能促进基因转录产生3-羟基戊二酰CoA还原酶(HMG-CoAreductase)，低密度脂蛋白受体(low-densitylipoproteinreceptor)LDLR)等调节胆固醇的合成和摄取。HMGCR是胆固醇合成途径中的限速酶，而胆固醇合成的原料供给受到LDLR的调控。HMGCR和LDLR基因的转录可随细胞内胆固醇水平的改变而改变。

　　在胶质瘤组织中，SREBP2和合成酶表达明显上调，胶质母细胞的生存与胆固醇有关。一些研究表明，SREBPs和EGF受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR突变与PI3K过度激活相关，SREBPs可促进GBM的生长，但是，从一个癌症基因组图(TCGA)数据库中，我们发现，弥漫性胶质瘤SREBP2高表达组患者预后较差。LXRs可能通过诱导ABCA1和ABCG1基因表达而导致E3泛素连接酶参与胆固醇的外排和降低LDLR。

　　上述转导途径均为靶向性，并已被证明是控制GBM生长的一种合适方法。肿瘤细胞内胆固醇代谢产物，包括胆甾醇、OHC等。脑内过多的胆固醇可经酶催化或直接氧化代谢为OHC，包括24(S)-OHC、25-OHC、27-OHC、22-OHC、7-OHC等。24(S)-OHC、25-OHC、27-OHC和7α，25-OHC这几种重要的氧化胆固醇与免疫疾病有密切关系。OHC除参与胆固醇代谢外，还调节Hedgehog、Wnt和MAPK等信号通路。

　　(cholesterol-25-hydroxylase胆固醇酶)CH25H)是脂类去饱和酶和脱氢酶家族的成员，其作用是一个25-OHC的关键酶羟化胆固醇。而后者又通过CYP7B1进一步羟化形成7α，25-OHC，并与诸如LXRs等核受体家族的结合发挥重要作用。OHC是LXRs配体，后者控制了SREBPs途径的合成，同时激活ABCA1，促进细胞从胞内排出，对肿瘤的控制有好处。25-OHC和7α，25-OHC是由淋巴组织和非淋巴组织多种细胞合成的，可受炎症反应刺激而调节，具有聚集和趋化免疫细胞的功能，在炎症、免疫、抗病毒及肿瘤等方面发挥重要作用。

　　在25-OHC合成途径中发现，25-OHC合成途径需要的酶在巨噬细胞和树突状细胞(dendriticcells,DCs)中被发现，25-OHC在免疫系统中可能起着广泛的作用。25-OHC和7α，OHC在炎症反应和免疫细胞膜受体G蛋白偶联受体183(Gprotein-coupledreceptor183，EB病毒诱导受体2(Epstein-Barrvirus-inducedG-proteincoupledreceptor2，EBI2）。离体试验表明，不同的肿瘤细胞可以在CXCR2的表达下，通过22-OHC向中性粒细胞聚集。

　　肿瘤细胞CH25H的诱导表达升高，导致25-OHC的合成增加，从而导致趋化的单核细胞/巨噬细胞，EBI2受体参与了此过程。目前，CH25H是以细胞因子诱导的方式在mRNA和蛋白水平上表达的，可以合成并分泌25-OHC。结果表明，外源25-OHC和GM133条件培养基的脂肪提取物可通过EBI2诱导THP-1细胞的迁移。此外，人外周血单核细胞还能对外源性25-OHC产生反应性迁移。结果表明，GBM细胞产生的25-OHC可能是一种趋化信号，可诱导单核细胞向肿瘤细胞聚集，促进肿瘤相关的巨噬细胞沉积。

　　另外，25-OHC还可调节免疫球蛋白A的合成，并通过脂质合成和隔离拮抗多种病毒复制，促使形成巨噬泡沫细胞，提高白介素(interleukinIL)-6等炎症细胞因子，并通过介导反馈控制IL-1家族细胞因子的生成。EBI2是B细胞、T细胞、树突状细胞、单核巨噬细胞和其他免疫细胞的细胞膜，如EBI2,7次跨膜受体。EBI2可介导淋巴细胞从中央滤泡向外周滤泡转移定位和抗体产生，免疫细胞的趋化作用会影响肿瘤部位免疫反应，从而为促进肿瘤部位免疫应答和规避免疫逃逸提供新思路。

　　结果表明，转染B细胞的特定机制可能在不同的淋巴结分块间质细胞中，CH25HCYP7B1和CYP7B1等代谢酶分布的差异，导致7α，25-OHC在不同区域形成浓度梯度。已经发现7-,25-OHC是EBI2激动作用较强的配体。EBI2与7α，25-OHC和其前体25-OHC的浓度成正比，羟甾醇-EBI2信号通路决定着B细胞在淋巴结内的分布。除了B细胞外，这种趋化作用还表现在CD4+DC和T细胞免疫功能的调节上。

　　在脾脏边缘区域，DCs具有递送血液中抗原的作用，缺少EBI2或7α，25-OHC合成体系的小鼠脾脏边缘区CD4+DC数量明显减少，进一步影响辅助T细胞的激活及抗体产生过程。另外，DCs产生的CD4+T细胞与DCs相互作用，DCs能控制IL-2对CD4+T细胞分化的控制作用，从而促进CD4+T细胞分化。另外，还发现7-α25-OHC为EBI2+DC的引导信号。

　　以上结果均表明，以7α，25-OHC为代表的OHC可对EBI2受体表达的免疫细胞趋化迁移，EBI2和7α25-OHC缺乏可导致免疫反应缺陷。OHC可能是一种对胆固醇代谢敏感的调节因子，它能控制胆固醇的合成，并刺激星形胶质细胞。