新胶质瘤免疫治疗药物：病毒基因免疫疗法

　　新胶质瘤免疫治疗药物：病毒基因免疫疗法。病毒可以通过病原体通路和模式识别受体，唤起机体的免疫反应，激活巨噬细胞，增强机体的主动免疫能力。因此，病毒基因免疫疗法(viro-immunotherapy)具有相对较好的生物学活性和安全性。研究表明，溶瘤腺病毒Delta-24-RGD(DNX-2401)、脊髓灰质炎-鼻病毒PVS-RIPO、减毒腺病毒VB-111.单纯疱疹病毒(HSV)及其亚型对较高级别的胶质瘤有一定的优势。Toca511是一种实验性逆转录病毒载体，在肿瘤细胞入侵过程中具有选择性。这是因为逆转录病毒的复制和融合基因的形成可以受到乳腺癌、肺癌和胶质瘤的抑制。Toca511感染肿瘤细胞后，5-氟胞嘧啶(TocaFC/5-FC)转化为5-氟尿嘧啶(5-FC)，在脑肿瘤的治疗中更有效，更容易通过血-脑屏障。

　　5-FU可以直接杀死胶质瘤免疫微环境中的骨髓来源抑制细胞(MDSC)，解除免疫抑制，5-FU和5-FC可以干扰肿瘤细胞的代谢过程，促进其凋亡。Cloughesy等43例复发性高级胶质瘤患者联合使用Toca511和TocaFC，发现高剂量Toca511可以让患者获得更好的生存效益；与标准洛莫司汀方案相比，Toca511和TocaFC的联合应用可以更有效地延长患者的生存期(试验编号:NCT02414165)。目前，Toca511三期临床试验仍在进行中。

　　Desjardins等进行的高质量一期临床试验(试验编号:NCT01491893)纳入61例胶质母细胞瘤复发患者，采用重组PVS-RIPO病毒治疗。结果表明，患者中位总生存期为12.5个月，2、3年生存率为21%，远高于以往研究的14%(2年生存率)和4%(3年生存率)。2019年美国临床肿瘤协会(ASCO)年会初步报告，新诊断的胶质瘤患者联合应用由腺病毒载体构建的I型单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV1-tk)和FMS样酪氨酸激酶(FLT3)抑制剂(试验编号:NCT01811992)。

　　孤儿药Ad-RTS-hil-12作为腺病毒载体表达IL-12，可通过口服Veledimex进行调节和抑制，正在进行的一期临床试验初步证实，Ad-RTS-hil-12与Veledimex与Nivolumab的联合应用，对胶质母细胞瘤复发患者具有潜在的治疗优势(试验编号:NCT03636477)。胶质瘤病毒基因-免疫疗法仍处于起步阶段，大部分相关临床试验正在进行中(试验编号:NCT02798406、NCT02197169、NCT0390299、NCT000390299、NCT00028158、NCT000157703、NCT02457845、NCT020209846、NCT020202062827)。

　　溶瘤病毒可以使病毒表达自己的免疫检查点。肿瘤抗原。细胞因子和肿瘤浸润淋巴细胞连接器；通过协同机制克服T淋巴细胞的肿瘤免疫屏障，分为T淋巴细胞填充、T淋巴细胞运输和浸润。避免免疫机制。杀死肿瘤细胞有四个步骤。溶瘤病毒可以直接杀死肿瘤细胞，也可以促进抗原的成熟，从而诱发IFN-α特异性免疫反应。

　　T淋巴细胞一旦募集，相关趋化因子CXCL9.CXCL10.CXCL11可促进T淋巴细胞的运输和渗透到相关肿瘤位置。炎性趋化因子和肿瘤中T淋巴细胞的数量与患者的生存期密切相关。溶瘤病毒还具有诱发炎性因子、肿瘤坏死因子(TNF)、IL-1β表达的作用，逆行提高内皮细胞选择素的表达，促进T淋巴细胞的渗透。

　　改良后的溶瘤病毒可在肿瘤微环境中生长，具有免疫抑制信号转移通路，逆转信号转移通路的免疫抑制并增加炎症反应。例如，WNT-β-atenin信号转移通路具有免疫抑制作用，各种溶瘤病毒可激活β-atenin通路，调整转移过程，不诱导抗病毒免疫反应。此外，溶瘤病毒还可以通过炎症因子和宿主激酶筹集中性粒细胞，改变肿瘤微环境。

　　T淋巴细胞仍然需要与免疫抑制细胞和其他抑制因子对抗。典型的免疫抑制细胞包括肿瘤相关巨噬细胞(TAMS)和骨髓来源的抑制细胞，主要包括IL-10.TNF-β.IDO和精氨酸酶。溶瘤病毒通过诱导Th1极化免疫反应显著改变肿瘤微环境，伴随着各种炎症因子的诱导和活化。溶瘤病毒还可以逆转免疫抑制细胞成为炎性细胞，靶向作用于免疫检查点抑制剂，限制炎症反应。因此，在溶瘤病毒的应用过程中引入免疫检查点抑制剂(PD1.PDL1.CTLA-4等。)可以显著提高疗效，增加患者的生存效益。

　　既往研究表明，溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂的联合应用，即使治疗前免疫浸润水平低，伴有阴性IFN-γ信号，仍能取得良好的疗效，其药物毒性作用相当于免疫检查点抑制剂的单一药物治疗。肿瘤细胞可以降低抗原的形成和呈现渠道，如抗原肽转运蛋白1(TAP1)、EB病毒潜伏膜蛋白2和7(LMP2和LMP7)、肿瘤异常蛋白(TAP)，也可以通过β2微球蛋白或单个MHC等位基因缺乏降低MHC-1表达，但溶瘤病毒可以逆转这种效果。

　　溶瘤病毒具有通过抗原肽-MHC分子识别机制，增加T细胞和中性粒细胞的自然杀伤作用，杀伤肿瘤细胞。临床和临床前研究表明，溶瘤病毒联合过继免疫治疗只需少量T淋巴细胞即可发挥更好的疗效，从而引起更全面的细胞免疫反应。因此，为了更好地实现溶瘤病毒的潜在治疗策略，应提高当前溶瘤病毒系统的传播能力，增加其在肿瘤微环境中的传播性和持久性；同时，更好地了解自身免疫系统和肿瘤反应机制，有助于设计各种抗肿瘤溶瘤病毒载体，评估实现不同免疫治疗效果的最佳溶瘤病毒平台。为了实现溶瘤病毒的潜在功能，有必要设计和调整转录基因的时空表达，以进一步提高溶瘤病毒的靶向性、特异性和安全性。