胶质瘤治疗：抗胶质瘤血管生成药物

　　抗胶质瘤血管生成药物1、VEGF信号通道

　　VEGF是众多血管生成因子中作用最强、研究最广、作用最清晰的一种。VEGF是由两个单链蛋白通过二硫键组成的34~46KD分泌蛋白。VEGF家族目前有7名成员，分别是VEGF-A.VEGF-B.VEGF-C.VEGF-D.VEGF-E.VEGFF和胎盘生长因子(PIGF)，其中VEGF-A在各种组织器官中表达，也是促进肿瘤血管生成的重要因素。VEGF-A外显子变位剪切可产生多种单体，即VEGF121.VEGF145.VEGF148.VEGF183.VEGF165.VEGF189.VEGF206。VEGF作为分泌蛋白，与细胞膜上相应的受体(VEGFR)结合后发挥相应的生物功能。VEGFR主要包括三个成员:VEGFR-1).VEGFR-1)

胶质瘤治疗：抗胶质瘤血管生成药物

　　VEGFR是一种跨膜酪氨酸蛋白激酶，其外胞外段含有7个Ig样结构域，细胞质段含有酪氨酸激酶结构域。当VEGF与VEGFR结合时，其构象发生变化，使其细胞中的酪氨酸激酶区域自磷酸化，从而进一步激活下游信号通路。VEGF/VEGFR能促进血管内皮细胞的增殖、渗透和迁移，提高血管壁的通透性，促进血管支撑物的形成，抑制细胞凋亡，是刺激血管生成的最强细胞因子，在血管生成中起着关键作用。

　　研究表明，VEGF及其受体在各种肿瘤组织中表现异常，这与肿瘤的发展和预后密切相关。在胶质瘤中，VEGF和VEGFR的蛋白质和mRNA表达水平也明显提高，随着胶质瘤恶性程度的增加，表达水平越高，患者的预后越差，表明VEGF/VEGFR信号通道在胶质瘤的发展和预后中起着重要的作用。阻断VEGF/VEGFR信号通道可抑制肿瘤血管的形成，起到抗肿瘤作用。目前，VEGF和VEGFR的抗体和酪氨酸激酶抑制剂主要用于临床生成各种抗血管药物。

　　针对VEGF/VEGFR的抗体

　　(1)贝伐单抗evacizumab，avastin)是美国食品药品监督管理局(FDA)批准的第一种治疗肿瘤血管生成的药物，主要针对VEGF-A的高亲和力人源性单克隆抗体。该药物可与VEGF特异性结合，阻断VEGF与VEGFR的结合，抑制VEGF信号通道，防止肿瘤血管生成。研究表明，贝伐单抗联合化疗可以显著改善复发性胶质瘤患者的无进展生存期，减少激素消耗，但不能延长总生存期，容易对贝伐单抗产生耐药性。美国FDA已批准其用于复发性胶质瘤的治疗，成为胶质瘤抗血管生成药物的先锋代表。

　　②阿柏西普(ziv-aflibercept，zaltrap)是一种重组融合蛋白，可与VEGF-A.VEGF-B.PIGF结合，降低血管通透性和新生血管形成。阿柏西普在许多临床研究中证实了良好的耐受性和抗肿瘤活性。目前，复发性恶性胶质瘤的二期临床试验也表现出一定的效果。

　　酪氨酸激酶抑制剂针对VEGFR

　　抑制VEGFR酪氨酸激酶活性的小分子抑制剂特异性不强，常与其他受体家族结合，称为多靶激酶抑制剂。这些抑制剂可以与相应的靶分子结合，抑制下游分子的磷酸化，阻断信号传导，从而抑制血管生成。目前，西地尼布(cediranib，AZD2171)、舒尼替尼(sunitinib)、瑞戈非尼、阿帕替尼(apatinib)、索拉非尼等主要用于肿瘤治疗。其中，舒尼替尼是一种多靶受体酪氨酸激酶抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞生长的作用。研究表明，舒尼替尼联合放射治疗在复发的高级胶质瘤患者中取得了良好的6个月无病生存期，患者对其毒副作用也有耐受性。

　　研究还表明，虽然儿童患者对舒尼替尼有很好的耐受性，但这种药物在这些患者中并没有表现出明显的抗肿瘤活性。西地尼布是一种强VEGFR抑制剂。研究表明，西地尼布对复发性卵巢癌有一定的抗肿瘤作用，但对复发性胶质瘤的治疗效果并不理想。各种酪氨酸激酶抑制剂在其他肿瘤的临床研究中具有一定的抗肿瘤活性，但在胶质瘤的治疗中往往临床效果较差。

　　抗胶质瘤血管生成药物2、Ang/Tie2信号通道

　　促血管生成素及其酪氨酸激酶受体2(Tie2)与血管生成密切相关。促血管生成素-1(Ang-1)是一种分泌蛋白，可以促进内皮细胞的迁移、发芽和存活，并与受体Tie2结合使后者磷酸化，吸引血管平滑肌细胞，促进血管生成，重塑介导血管，维持血管结构稳定。血管生成素-2(Ang-2)与Ang-1同源性高，也可与Tie2结合，但不引起Tie2磷酸化。因此，它可以作为Ang-1的拮抗剂，竞争性地抑制Ang-1介导的信号传导，降低血管成熟度，失去稳定性。

　　Ang/Tie2通道参与了各种肿瘤的血管生成过程，尤其是Ang-2在肿瘤中的表达水平明显提高，通过诱导内皮细胞蛋白酶、MMP-2的产生，可以促进肿瘤的发展和转移。此外，研究发现，Ang-2的作用与VEGF密切相关，VEGF的存在可以增加Ang-2的表达能力，并与Ang-2一起促进血管生成。通过对TCGA胶质母细胞瘤数据库的分析，发现Ang-2在胶质瘤表达方面的上升程度明显高于Ang-1，说明胶质瘤中Tie2的信号途径受到抑制。在小鼠胶质瘤模型中，抗Ang-2和抗VEGF药物的联合应用可以延长小鼠的生存期，降低血管的通透性，治疗效果优于单独使用抗VEGF药物，说明对Ang-2的抗血管治疗可以克服胶质瘤对贝伐单抗的抵抗。

　　此外，一些研究发现，Ang-2还参与了身体的免疫调节。Ang-2的抗血管生成治疗可以将活化的T细胞募集到肿瘤中，使肿瘤更容易受到免疫攻击。目前，Ang/Tie2信号通路的药物主要有:

　　(1)AMG386(Trebananib)是一种重组肽-Fc融合蛋白，是Ang-1/Ang-2的中和肽体，可以阻断其与Tie2的结合，进而抑制肿瘤血管的形成。AMG386在临床试验中具有良好的耐受性。目前，AMG386单独使用或联合贝伐单抗治疗复发性胶质瘤已进入一/二期临床试验。

　　②PF-0485684(CVX-060)是连接IgG的特异性多肽，针对Ang-2。CVX-60联合VEGF通路抑制剂可以显著抑制动物模型中肿瘤的转移。CVX-60在临床试验中也表现出良好的安全性，完成了晚期实体瘤和肾细胞癌的临床试验，并对复发性胶质瘤进行了相关临床研究。

　　③AMG-780和nesvacumab(REGN-910)分别是针对Ang-1/Ang-2的人源性单克隆抗体，目前已完成相应的一期临床试验。由于Tie2还含有受体酪氨酸激酶结构域，瑞戈非尼等抑制酪氨酸蛋白激酶活性的小分子抑制剂也可以抑制这种信号通路。

　　抗胶质瘤血管生成药物3、MMPs

　　MMPs在血管生成中起着重要的作用。血管生成是从现有血管形成新血管的过程。需要降解血管基底膜，重建细胞外基质(extracelularmatrix和ECM)，使内皮细胞迁移并侵入周围组织，而MMPs是降解细胞外基质最重要的酶，可以降解细胞外基质和基底膜中的胶原蛋白，促进内皮细胞迁移并参。