髓母细胞瘤

髓母细胞瘤概述

　　髓母细胞瘤较初被归类为神经胶质瘤，现在被称为原始神经外胚层肿瘤(PNET)。这种肿瘤约占所有颅内肿瘤的7-8%，占儿童脑肿瘤的30%。髓母细胞瘤是中枢神经系统(CNS)较常见的儿童恶性肿瘤，占所有儿童脑癌的近20%，占所有后颅窝儿童肿瘤的约40%。这组肿瘤被认为是儿科人群中较常见的脑恶性肿瘤。 髓母细胞瘤是一种胚胎肿瘤。多年来，胚胎肿瘤被描述为包括髓母细胞瘤、髓上皮瘤、中枢神经系统神经母细胞瘤、中枢神经系统神经节神经母细胞瘤和非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤(ATRT)以及原始神经外胚层肿瘤(PNET)在内的组织学实体的集合。

髓母细胞瘤症状

1. 　　1.颅高压表现：约 80%髓母细胞瘤发生于第四脑室区域， 肿瘤生长可引起第四脑室和中脑导水管受压，导致梗阻性脑 积水形成引起颅内压增高，表现为头痛、呕吐、视物模糊， 甚至意识改变等。
2. 　　2.共济失调：表现为步态异常，走路不稳。
3. 　　3.其他：颅神经受压可引起复视，小脑或者脑干受压可 引起眩晕，肿瘤压迫延髓可表现为吞咽发呛和锥体束征，脊 髓转移病灶可引起截瘫。

髓母细胞瘤病理分型

　　建议有条件的医疗机构同时进行组织学检测和分子分型检测。

1.组织学分型

1. 　　（1）经典型（classic）：较常见，预后居中，具有细 胞密度高和增值指数高的特点。细胞呈小圆形或椭圆形，核深染，胞质少。低倍镜下表现为神经母细胞性菊形团。
2. 　　（2）促纤维增生/结节型（desmoplastic/nodular, DN）： 预后较好，以镜下缺少网状蛋白的区域表现为缺乏染色的苍 白的孤岛，呈现结节状，并伴有肿瘤细胞广泛地异型增生。
3. 　　（3）广泛结节型（extensive nodularity, MBEN）：预 后较好，与促纤维增生结节型相比，具有更大的结节，称为 小叶，且结节内充满中性粒细胞样组织。
4. 　　（4）大细胞型/间变型（anaplastic/large cell，LC/A）： 预后差，镜下可见显著的细胞核多形性和不典型有丝分裂现 象，核型富含凋亡小体。

2.分子分型

　　分子分型可以采用免疫组化和分子生物学的检测方法进行检测。免疫组化法较为主观，推荐采用分子生物学方法 检测基因突变。CTNNB1 突变对应 WNT 型，PTCH/SMO/SUFU 对 应 SHH 型，染色体 i17p 和 MYC 扩增对应 Group3 型，i17p 或 者 17q+，X-和 CDK6 和 MCYN 扩增对应 Group4 型。

　　（1）WNT 型（wingless）：较少见分子类型，仅占散发 髓母细胞瘤的 10%，无性别差异。主要见于儿童和成人，婴 幼儿少见。由于 WNT 通路异常激活，导致β连环蛋白积累， 从而导致肿瘤的发生。病理类型多为经典型，偶尔为大细胞 /间变型。该分子分型在确诊时仅有不足 10%患者发生播散。 此型预后较好，5年生存率在儿童和成人分别为95%和100%。 TP53 突变在该分子分型对预后影响不大。

　　（2）SHH 型（sonic hedgehog）：约占所有分子类型的 30%，无性别差异。根据是否有 TP53 突变，分为 TP53 突变 型和 TP53 野生型。由于体细胞或者胚系 SHH 通路、SUFU、 PTCH1 突变导致。在年龄分布中呈现两极分化特点。该分子 类型更常见于＜3 岁或者＞16 岁患儿。病理类型主要为促结 缔组织增生型。较 WNT 型容易发生播散。预后在 WNT 型和 Group3 型之间，与患者的年龄和组织学分型相关。该分子分 型中 TP53 突变与较差的预后相关。

　　（3）Group3：约占 30%，其导致肿瘤发生的分子通路尚 不清楚，以 MYC 扩增和过表达为特点。主要见于婴幼儿和儿 童，男女比例约为 2:1。病理类型多为经典型和大细胞/间变型。40%～45%的患者在诊断时发生肿瘤播散，在所有分子分 5 型中预后较差，婴幼儿和儿童 10 年生存率分别为 39%和 50%。

　　（4）Group4:约占所有分型的 35%，是较常见的分子分 型，男女比例约为 2:1。35%～40%的患者在诊断时发生肿瘤 播散，预后介于 Wnt 型和 Group3 之间。在该分子分型中， MYCN 突变与较差的预后相关。

髓母细胞瘤病因

　　髓母细胞瘤的病因一直是争论不休的话题。有几项临床试验试图确定病毒的病因；然而，没有一种病因被广泛接受，研究人员也没有明确地找出髓母细胞瘤的原因发展。几个已知的在普通人群中罕见的遗传综合征与髓母细胞瘤有关，包括戈林综合征，家族性腺瘤性息肉病和Li-Fraumeni综合征。

髓母细胞瘤检查诊断

　　通过CT，髓母细胞瘤通常被视为中线高密度小脑Vermian肿块。在大约85％至90％的病例中发现室性肥大。这些肿瘤的较佳成像方式是MRI，在T1加权成像中显示异质性低眼压肿块，在T2加权序列中显示高强度肿块，增强了输注后异质性。脊柱的MRI可显示脊髓蛛网膜下腔的散布。转移发生在多达40％的患者中，非常常见于腰s部和胸部区域。由于在诊断时有很高的扩散转移几率，因此在开始治疗前需要对整个神经进行影像学检查。磁共振波谱显示胆碱（生物膜的标志物）升高，N-乙酰天门冬氨酸（NAA，神经细胞标记）和其他流动脂质。

髓母细胞瘤治疗

（一）手术治疗

　　1.肿瘤切除：手术治疗目的是尽可能安全地较大程度切 除肿瘤、明确诊断、重建脑脊液循环。手术治疗的原则是在 保证不损害正常脑组织的前提下实现肿瘤的较大切除。手术入路多采用后正中入路或者旁正中入路。如果术中发现肿瘤 已经侵及脑干，则不应盲目追求全切，否则会导致严重不良 后果。手术切除程度和患儿预后相关，术后肿瘤残余大于1.5平方cm者在临床上被归为高危组，需要更加激进的治疗，预后也相对较差。术后72h内行头MR检查评价肿瘤切除程度。

　　2.脑室腹腔分流手术：不建议术前行脑室腹腔分流手术。 如果患儿术后或者在放化疗过程中出现了脑室扩大，颅高压表现，且不能缓解，可行脑室腹腔分流术重建脑脊液循环平衡。

（二）放射治疗

　　手术后应该尽快开始放疗治疗。建议在术后 4 周内开始 放疗，延迟放疗与不良预后相关，晚于49天放疗患儿预后 明显不佳。放疗期间可每周给予长春新碱。＜3 岁标危患者 不放疗，＜3 岁高危患者延迟至３岁后放疗或化疗后行局部 瘤床放疗或姑息放疗。＞3 岁放疗剂量及范围如下：

1. 　　1.标危组：全脑全脊髓放疗 23.4～24 Gy（未来有望减 少到 18 Gy），后颅窝加强放疗 54～55 Gy，或者范围为包括 瘤床边缘 1～2 cm，剂量为 30.6 Gy。
2. 　　2.高危组：后颅窝 54～55.9 Gy，全脑全脊髓放疗 36～ 39.6 Gy,对于脊髓结节转移灶，给予 50.4 Gy 的加强放疗。

（三）系统化疗

1. 　　1.年龄≥3 岁：放疗结束 4 周后开始辅助化疗。化疗方 案可选择洛莫司汀+顺铂+长春新碱方案，或者环磷酰胺+顺 铂+长春新碱方案，共 8 个疗程。
2. 　　2.年龄＜3 岁：手术后 2～4 周开始辅助化疗，化疗方案 可选择环磷酰胺+长春新碱/大剂量甲氨蝶呤/卡铂+依托泊 苷交替化疗，共 12 个疗程。
3. 　　3.高剂量化疗联合干细胞挽救治疗。高危患者如条件允 许，可行自体造血干细胞支持下超大剂量化疗。

髓母细胞瘤并发症

　　发育中的儿童接受全脑全脊髓放疗，会导致神经认知功能障碍，对孩子的智力发育和认知功能有一定影响。有研究表明，如果孩子的确诊年龄在7岁以下，这种神经认知功能障碍的影响会较为明显。

　　同时，对脑部的放疗可能会影响内分泌系统的功能。在肿瘤治疗结束后，患儿可能需要根据病情接受内分泌方面的治疗。

髓母细胞瘤术后

　　术后，医疗保健围绕着分期、化疗和放疗。在手术后48小时内，有必要进行钆增强磁共振成像随访，以评估反应性胶质增生开始前的残余肿瘤大小，这可能被解释为肿瘤。

　　分期取决于切除程度、肿瘤扩散的影像学证据和脑脊液细胞学。较近，一个从常转移到的分期系统简化的高风险/低风险分类。那些接受全切除术的患者，没有扩散的影像学证据，脑脊液细胞学检查也没有恶性细胞，被认为是低风险类别；然而，三者中任何一个的存在都会将患者置于高风险组。多年来，自1999年发表关于风险分层的共识以来，神经外科医生一直使用风险管理工具来观察残留肿瘤(大于或等于1.5平方厘米、转移等。).切除范围仍然是一个高风险的标志。具体来说，大多数方案识别1.5厘米的残留肿瘤2作为高风险，需要加强36 Gy的颅脊照射。然而，这主要是基于CCG-921试验，这是在磁共振成像时代之前进行的，并基于CT扫描的检测极限。 此外，近全切除(0-1.5 cm2)的问题在过去的25年里没有被讨论过。汤普森和他的同事在2016年表明，几乎全切除不会给全切除带来额外的生存风险，并且在考虑分子亚组的联系后，次全切除的预后益处减弱。