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真菌性脑膜炎

真菌性脑膜炎是由真菌侵犯脑膜所引起的炎症,常与脑实质感染同时存在,属于深部真菌病。随着抗生素、激素、免疫抑制药特别是器官移植后的大剂量和长期应用,艾滋病发病增加以及家庭饲养动物的增多等因素的影响,中枢神经系统真菌感染的发病率有增加趋势。引起中枢神经系统真菌感染的有致病性真菌和条件致病菌。前者有新型隐球菌、坏孢子菌、皮炎芽生菌、副球孢子菌、申克孢子丝菌、荚膜组织胞浆菌等;后者有念珠菌、曲霉菌、接合菌、毛孢子菌属等。

真菌性脑膜炎概况

  真菌性脑膜炎是由真菌侵犯脑膜所引起的炎症,常与脑实质感染同时存在,属于深部真菌病。随着抗生素、激素、免疫抑制药特别是器官移植后的大剂量和长期应用,艾滋病发病增加以及家庭饲养动物的增多等因素的影响,中枢神经系统真菌感染的发病率有增加趋势。引起中枢神经系统真菌感染的有致病性真菌和条件致病菌。前者有新型隐球菌、坏孢子菌、皮炎芽生菌、副球孢子菌、申克孢子丝菌、荚膜组织胞浆菌等;后者有念珠菌、曲霉菌、接合菌、毛孢子菌属等。

真菌性脑膜炎病因

  真菌性疾病近年来有逐渐增加的趋势,可能与下述原因有关:

  1.   ①由于种种原因,长期使用广谱抗生素、免疫抑制剂、皮质激素和抗癌药物的病人增多了,这些医源性因素易于诱发全身性真菌感染;
  2.   ②由于医疗技术的进步,一些疾病,如白血病、恶性肿瘤、糖尿病、尿毒症、免疫机能障碍和自身免疫性疾病等患者的寿命有所延长,这些基础疾病的存在,为真菌性疾病提供了发病的条件;
  3.   ③临床医师对真菌性疾病的警惕性提高了;
  4.   ④对真菌培养的实验室诊断技术有了很大的改进。

真菌性脑膜炎症状

  真菌性脑膜炎是由致病菌侵入中枢神经系统后引起的脑膜炎症,起病缓慢,主要症状为低热、头痛、呕吐、情绪淡漠、肌肉反射性痉挛等,如不及时救治,可致患者死亡或永久性脑损伤

真菌性脑膜炎检查

  真菌性脑膜炎多呈脑脊液单个核细胞增多,一般为(20~500)×106/L。多核白细胞比例往往不固定,但多在50%以下,而某些真菌性脑膜炎可表现为脑脊液呈多核白细胞增多为主,这大多见于曲霉菌、接合菌纲、芽生菌属感染。嗜酸性细胞增多性脑膜炎则提示球孢子菌感染的可能。

  在长期应用大剂量糖皮质激素的患者以及艾滋病患者等严重免疫缺损者中,即使是在隐球菌脑膜炎活动期也可呈脑脊液细胞数极低甚至正常。这种表现与大剂量应用可的松的小鼠隐球菌脑膜炎模型相似。虽然绝大多数真菌性脑膜炎呈单个核细胞增多性脑膜炎,但在慢性脑膜炎中可出现中性粒细胞增多性脑脊液表现。

真菌性脑膜炎治疗

一、抗真菌治疗

  1、二性霉素-B及其脂类制剂

  (1)、二性霉素-B 现仍为当前临床上首选常用药物。每次剂量为0.1mg~0.25mg/kg, 经注射用水或5%葡萄糖液稀释(不用生理盐水稀释,以免引起沉淀)至每毫升含药0.1mg后,一日或隔日静脉缓慢滴注一次,并可据情逐渐加量至每次1mg/kg。同时隔日鞘内注药(用脑脊液稀释并加适量地塞米松1mg)一次,首次为0.1 mg,以后可据情逐渐加量至0.5mg/次。一般持续用药6周,如病情需要和许可时还可适当延长疗程,直至临床症状基本消失和脑脊液检查正常为宜,以确保疗效和预防复发。需要时还可加服5-氟脲嘧啶(600 mg ~1.2g/日,分次服用)以增强疗效,其疗程可长于单用二性霉素-B。

  对重症病人还可间隙地加用脊髓腰大池穿刺和脑脊液体外持续引流、冲洗及注药治疗,一般不宜超过两周,并要加强预防医源性感染为要。

  (2)、二性霉素-B脂质体 如二性霉素-B疗效欠佳或病人难以耐受时,可改用二性霉素-B脂质体,首次1mg(kg/d)静脉滴注(至少一小时以上),次日可考虑增至3mg(kg/d),如病情需要切能耐受者6mg(kg/d)继续应用。 因其毒副反应较二性霉素-B轻且易通过血脑屏障而具有一定临床应用优势,但药液需通过输液管内过滤膜后方可给予。

  (3)、二性霉素-B胆固醇复合体 成人和儿童剂量均为一日3~4mg/kg,一日一次静脉滴注。应用时先用灭菌注射用水溶解,再加5%的葡萄糖液稀释至0.6mg/ml,以每小时1mg/kg速度静脉滴注。首次给药前先以本品小剂量5mg/10ml静脉滴注15~30分钟以上,滴完后观察30分钟,如患者适应则可正式给药,滴注时间需持续两小时;如表现不可耐受则应延长给药时间,每次则需持续2小时以上。以保安全。

  2、三唑类抗真菌药物

  常用的第一代的三唑类抗真菌药物有氟康唑、咪康唑和伊曲康唑。第二代三唑类抗真菌药物有伏立康唑、泊沙康唑和拉夫康唑等药物,克服了第一代三唑类药物抗菌谱窄、生物利用度低及药物相互作用和耐药性等问题,为临床治疗提供更多的选择。先分述如下:

  (1)、 氟康唑(大扶康) 日剂量为200 mg~400mg,一次口服或溶于生理盐水中静脉滴注,直至脑脊液检查连续3次呈阴性时为止,但根据临床体验一般疗程不得少于7周-8周。此药能通过血脑屏障,故一般无需进行鞘内注药;如病情需要,亦可同时每3天经腰椎穿刺鞘内缓慢注入用脑脊液稀释的氟康唑20mg,以提高疗效。

  (2)、咪康唑 日剂量为15mg/kg,加入5%葡萄糖液500ml中缓慢静脉滴注持续4周~6周。因此药通过血脑屏障较差,故同时须加用咪康唑20mg(用脑脊液多次反复稀释)隔日鞘内缓慢注射1次。由于其毒性作用较大,现已被临床医生弃用。

  (3)伊曲康唑 200mg日服2次,持续2月至一年。因其单独应用疗效欠理想,而现多作为辅助药或疗效巩固药应用。

  (4)、伏立康唑 (Voriconazole) 其治疗机制是抑制真菌中由细胞色素P450 介导的14α-甾醇去甲基化,抑制麦角甾醇的生物合成,从而具有较好的广谱抗真菌作用。本品可经静脉缓慢滴注(须维持在1 至2 小时以上)或口服给药,静脉滴注和口服两种给药途径可以互换,但不宜静脉推注。药物可在静脉滴注或口服后96 小时内经尿排出。

  成人第1 个24 小时内 每12 小时静脉滴注药1 次,每次6mg/kg;维持剂量(开始用药24小时后) 每日给药2 次,每次4mg/kg,用药疗程不宜超过6 个月。患者体重≥40kg的成人第1 个24 小时)每12 小时口服给药1 次,每次400mg ;维持剂量(开始用药24小时后) 每日给药2 次,每次200mg。患者体重≤40kg时,每次剂量应减半。 老年人应用本品时无需调整剂量。在治疗过程中,医生应当严密监测其潜在的不良反应,并根据患者具体情况及时调整药物应用方案和剂量。

  (5)、拉夫康唑(voriconazole)和泊沙康唑 据文献介绍其抗真菌谱较广,疗效较高,不良毒副反应较少较轻,将成为临床上乐用的新抗真菌药。但二药尚未在我国上市,其价格甚贵(1450元人民币/支),一日需用1~2支,国内广泛开展应用目前暂时还可能存在一定困难。

  (6)醋酸卡泊芬净(Caspofungin Acetate ) 为新一类抗真菌药物,可单独或合用于对上述药物疗效欠佳的重症病人。第一天给予单次70mg缓慢静脉滴注(需要1小时以上), 随后每天给予50mg。疗程取决于病人疾病的严重程度、治疗效果、免疫功能恢复的情况而定。虽然尚无临床证据证明使用更大的剂量能提高疗效,但对治疗无临床反应且对本品耐受性良好的病人可考虑将每日剂量加大到70mg。对老年病人(65岁或以上)无需调整剂量,但需根据性别、种族或肝肾功能受损情况调整剂量。

  上述诸药均有一定的毒、副不良反应,且以二性霉素-B较大。主要有高热、剧烈头痛、恶心、呕吐、肝肾功能障碍、贫血和静脉炎等,治疗中需严加注意和防治。伏立康唑常可引起一过性的、可逆性的视力模糊、视觉改变、视觉增强和/或畏光等视觉障碍,故此时不宜从事驾驶或操作机器等危险工作。

二、对症治疗

  1.   1、降颅压 可及时给予甘露醇、速尿等脱水利尿剂,梗阻性脑积水者可作脑室穿刺、冲洗、引流和给药,但应与鞘内给药相间进行。
  2.   2、防治伴发病和并发症 在加强呼吸道、口腔和泌尿道感染等的防治同时,还应注意早期发现和早期治疗易与本病伴发的结核病和弓形虫病等二重或三重感染性疾病。
  3.   3、支持疗法 给予高蛋白、高热能、多维生素饮食,有关微量元素和营养代谢药(如阿达美、辅酶A、辅酶Q-10、万爽力和ATP等),保持水、电解质平衡,以增强体质和抗病能力。
  4.   4、神经保护剂治疗 可选用胞二磷胆碱、脑多肽、施捷因(GM-1)、神经生长因子、都可喜等药物,以减轻和减缓神经细胞的死亡和凋亡。
  5.   5、免疫增强剂治疗 此类病人的细胞和体液免疫功能往往低下,久病后还可出现继发性补体缺陷,因此应据情给予日达仙、康力龙和/或新鲜血浆治疗,以利增强免疫功能。

三、手术治疗

  对较大脑脓肿或肉芽肿者可予手术治疗。

四、康复治疗

  对瘫痪、失语者,应早期给予功能锻炼,以减免因废用和误用所带来的残疾或更多的神经后遗症。

真菌性脑膜炎并发症

  1.   1.可出现不同程度意识障碍、精神异常、躁动不安。
  2.   2.颅底蛛网膜炎,视神经受损最常见,其次为第Ⅷ、 Ⅲ、Ⅶ、 VI 脑神经受损。
  3.   3.部分病人可出现偏瘫、抽搐、失语等局灶性脑组织损害症状。

真菌性脑膜炎预防

  1.   1.鸽可能是主要传染源,注意防范由此途径传染。
  2.   2.新型隐球菌多由呼吸道吸入;注意增强体质,预防上呼吸道感染。
  3.   3.避免长期大量应用广谱抗生素、免疫抑制药。
  4.   4.防治结核病、糖尿病等易引起隐球菌性脑膜炎或脑膜脑炎
  5.   5.早期综合治疗,减轻并发症,降低死亡率。

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