胶质瘤MGMT基因甲基化是好事吗?

　　手术是中枢神经系统肿瘤的一线治疗手段，化疗则是恶性脑肿瘤的重要辅助治疗手段之一，然而其临床效果尚不很理想，其重要原因之一是肿瘤对化疗药物的耐药是影响化疗效果。在大约50％的WHO IV级神经胶质瘤（通常称为多形胶质母细胞瘤[GBM]）中观察到了MGMT基因启动子的甲基化。值得注意的是，在GBM中常见的10号染色体单胞胎情况下，其余等位基因的甲基化会完全阻断MGMT介导的DNA修复。

　　那么，胶质瘤MGMT基因甲基化是好事吗？鉴于其在GBM中相对较高的频率（可能会根据用于评估的方法而有所不同），生物学家们已经研究了MGMT基因启动子甲基化作为对烷基化化疗（包括替莫唑胺[TMZ]）敏感的潜在生物标记。较初，有关MGMT甲基化状态和对TMZ的反应的一个证据来自“ Stupp试验” 。

　　MGMT作为预后生物标志物

　　在“ Stupp试验”中，无论GBM患者是接受TMZ加放疗还是单独接受放疗，MGMT基因启动子甲基化都是存活的较强评估因子。尽管与MGMT相比，甲基化的患者的从另外TMZ的放射治疗带来更大的利益MGMT 未甲基化的GBM中的“Stupp审判”并不足以表明MGMT状态和治疗之间的良性互动有何联系，或者说TMZ和MGMT基因启动子的甲基化是否更多是假说产生而不是结论性的。

　　MGMT基因启动子甲基化对预后作用的明确证据来自RTOG0525试验，该试验将新诊断的GBM患者在完成标准TMZ并发放疗后随机分配到TMZ的两种不同序贯治疗中。在该试验中，根据MGMT的状态分配了顺序治疗：MGMT甲基化的GBM像'Stupp试验'（TMZ每28天连续五天）一样接受标准的维持治疗，而MGMT甲基化的GBM患者接受了强化的维护时间表（每28天连续21天降低TMZ剂量）。重要的是，MGMT状态被认为是一个强大的预后因素为中位生存期在21.2个月MGMT -甲基化的GBM与未甲基化14.0个月。

　　MGMT作为评估性生物标志物

　　2005年，“Stupp审判”报道，在添加TMZ的标准放射治疗观察到的生存好处是更大的MGMT甲基化的GBM中相比，患者MGMT未甲基化。此后，该试验的长期结果已经发表，这证实了MGMT基因启动子甲基化在评估对TMZ的良好反应中的潜在价值（表1）。

　　MGMT状态的评估作用已由“ NOA-08”和“欧洲老年人”随机试验明确评估，该试验比较了老年GBM患者（分别≥65岁和> 60岁）的TMZ单一疗法与单纯放射疗法的比较。与MGMT未甲基化的患者相比，在两个试验中，用TMZ单药治疗的MGMT甲基化的GBMs均观察到更长的生存期。相比之下，根据MGMT状况，放疗组患者的预后没有显着差异。较近的研究表明，MGMT中不使用TMZ非甲基化的患者支持不包括TMZ的替代治疗似乎对总体生存无害，进一步证实了MGMT基因启动子甲基化作为对TMZ敏感性的评估指标的价值。

　　但是，仍有一些问题阻止MGMT参数在常规临床决策中的实施。

　　首先，MGMT基因启动子甲基化具有很强的预后价值，这可能混淆了其作为对TMZ反应的纯评估因子的作用。其次，有利于TMZ的加放疗轻微的好处与独显的观察放疗MGMT 未甲基化的“Stupp试验”的患者，以及老年患者（≥65岁）与另一审判 MGMT 未甲基化与治疗的GBM -TMZ加上短程辐射与仅短程放疗，这表明即使在没有MGMT基因启动子甲基化的情况下，GBMs患者也可能偶尔受益于TMZ化疗。因此，目前MGMT的状态不会影响在新诊断的GBM中提供放射治疗和烷基化化疗的标准治疗的决定，这意味着，在适当的情况下，对GBM病人的TMZ加放射治疗的治疗方法相同。

　　患者选择

　　当前，关于根据国际卫生组织（WHO）2016年分类对全部GBM组织学诊断的患者应评估MGMT状态的事实已达成共识，因为在这种情况下，MGMT状态具有很强的预后价值和从中受益的潜在评估信息TMZ化疗。

　　一方面，如果MGMT甲基化的患者符合临床标准，则应接受放疗加TMZ化疗，然后再进行TMZ化疗。另一方面，对于MGMT未甲基化的患者，是65岁或65岁以上的患者，应根据每个人的风险-获益情况（包括合并症和表现状态）来调整停药TMZ治疗的选择。

　　在WHO II / III级神经胶质瘤（低级神经胶质瘤，LGG）中，MGMT状况对TMZ或其他烷化剂获益的临床影响尚待确定。这主要是因为低级神经胶质瘤中的MGMT基因启动子甲基化通常与其他生物标志物（即1p / 19q编码和/或IDH突变）显着相关，这些标志物是确定的生存预后因素。因此，如今很难理解低级神经胶质瘤中MGMT状态的真实预后或评估价值。结果，MGMT基因启动子甲基化的确定在低级神经胶质瘤中没有选择较佳治疗的作用。

　　总结

　　迄今为止，在评估MGMT基因启动子甲基化的较佳方法上还没有达成广泛共识，为此可采用不同的测定方法。无论选择哪种技术，初步阶段都包括基因组DNA提取，定性/定量检查和亚硫酸氢盐转化。由于亚硫酸氢盐会改变胸腺嘧啶中的胞嘧啶残基，只有当核苷酸未与DNA加合物结合时，这种处理方法才能区分MGMT基因启动子上甲基化或非甲基化序列的存在。

　　但按照欧洲EANO、美国NCCN以及国内的中枢神经系统肿瘤治疗规范，手术切除肿瘤一直是一线治疗手段，胶质瘤患者也应优先考虑手术切除。2021年2月底，INC国际神经外科医生集团旗下组织国际神经外科顾问团(WANG)成员之一，国际神经外科联合会(WFNS)教育委员会现任主席德国巴特朗菲教授将再次来华学术交流，期间为高难度、，或者追求较好手术质量的神经外科患者亲自主刀手术，现开始全国范围内招募神经外科疾病患者，患者可拨打400-029-0925咨询争取名额！

　　参考文献：oncologypro.esmo.org