跨越障碍：使用纳米技术治疗脑瘤

　　跨越障碍：使用纳米技术治疗脑瘤，侵袭性的脑肿瘤，如多形性胶质母细胞瘤(GBM)是公认的最致命的癌症类型之一，目前的治疗仅提供缓解，复杂的重大毒性。尽管预后极差，但30多年来没有新的有效的治疗方案被开发出来。目前治疗胶质瘤的方法在疗效上是有限的，因为GBMs具有弥漫性、高侵袭性、非局部性的特点，而且大多数药物对血肿瘤屏障(BTB)的穿透性很差。例如，手术切除和局灶放射治疗不能完全清除深穿透性弥漫性脑肿瘤，但手术切除和局灶放射治疗仅能将中位生存期延长至12个月。因此，成人最常见的脑瘤(即GBMs)和儿童最常见的脑瘤(即成神经管细胞瘤)在癌症患者中造成了不成比例的死亡率。与此同时，由于BTB的存在，尽管肿瘤医生可以使用高效的细胞毒性药物，但系统疗法并不是恶性脑瘤的首选治疗方法。值得注意的是，纳米颗粒显示出了希望，因为由于肿瘤血管的渗漏以及增强的渗透和保留(EPR)效应，它们可以将细胞毒性药物“偷运”到颅内肿瘤。然而，即使BTB破坏了血脑屏障(BBB)的不渗透性，血管也不像在其他类型癌症中观察到的血管生成血管那样容易渗漏。因此，纳米颗粒对胶质瘤的穿透率很低，呈斑片状，靠近血管周围分布，导致药物无法送达，特别是对有侵袭性的脑瘤部位。除了有限的给药外，脑肿瘤细胞往往对药物特别耐药，尤其是在肿瘤复发后。

多形性胶质母细胞瘤

　　一种新的多组分链状纳米颗粒，称为纳米链，试图解决这些与脑瘤治疗相关的挑战。纳米链可以由不同成分的纳米球(如氧化铁、金、脂质体)组成，通过化学方法连接成高精度的线性组装。由于增强的位点特异性靶向和射频触发药物释放，纳米链促进药物有效地进入难以治疗的肿瘤。在这篇综述中，我们简明扼要地阐述了与治疗脑瘤相关的主要障碍，但我们主要关注纳米链粒子的潜力和挑战。为了成功地克服药物传递和耐药性的障碍，纳米链必须将其药物传递能力与互补药物的适当组合结合起来，从而使侵入性脑瘤的有效治疗成为可能。

　　纳米技术的最新成果

　　脑部肿瘤的纳米疗法已经发展为被动靶向和主动靶向。被动靶向依赖于血脑屏障(BBB)的“渗漏性”，以及脑肿瘤中纳米颗粒的外渗和积累的增强渗透和滞留(EPR)现象。在脑转移患者中使用聚乙二醇脂质体阿霉素的临床研究表明，与正常脑组织相比，在原发性和转移性脑瘤中药物的沉积高达10倍。在原发性和转移性肿瘤中，EPR现象的普遍性和血脑屏障的通畅性一直是几十年来不断研究的课题。虽然使用非靶向纳米载体对表现出某种程度“渗漏性”的晚期原发肿瘤进行被动药物递送可能是可行的，但越来越多的证据表明，转移性脑瘤以及脑瘤的侵袭性和弥漫性前沿极有可能需要药物载纳米载体的主动靶向。49岁的50

　　已经考虑了几种主动靶向的方法。血脑屏障的瞬态开放、使用化学修饰剂如甘露醇和其他高渗透剂、聚焦超声和热疗已被研究以增加纳米颗粒为基础的治疗的传递。常规增强给药也被广泛研究，在临床前和临床，增加药物浓度和分布使用各种纳米疗法。由于克服BTB的挑战，脑肿瘤的血管靶向已成为临床前研究的一个日益增长的领域。血管靶向纳米疗法采用受体介导的内吞作用进入内皮细胞，从而进入BTB的初级层。转铁蛋白、胰岛素、整合素、神经pilin和脂蛋白受体相关蛋白是在开发绕过BTB的靶向纳米颗粒中研究最广泛的受体。使用纳米载体(包括靶向脂质体、金纳米颗粒和聚合物纳米颗粒)进行的临床前啮齿动物疗效研究表明，药物对原位脑瘤的递送有显著改善。用聚山梨酯-80淀粉装饰的聚合物纳米载体也被证明可以在转移性脑损伤的小鼠模型中传递阿霉素。66尽管他们的研究没有使用动物存活作为疗效终点，但与游离的阿霉素相比，观察到显著的肿瘤抑制率(高达9倍)。双靶向纳米颗粒也被研究用于增强药物对脑瘤细胞的传递。双配体的基本原理是使用其中一个配体穿透BTB，使用第二个配体寻找肿瘤细胞。读者被引导到几个优秀的评论文章的各种纳米颗粒平台研究脑瘤治疗。此外，由于较高的间质压力以及与颅外肿瘤相比存在致密的细胞外基质，提高纳米颗粒组织穿透性的策略在脑瘤中更为重要。尽管脑肿瘤的纳米治疗手段越来越多，但由于缺乏围绕动物模型、研究设计和疗效终点的标准化，很难对各种纳米载体平台进行比较。然而，这些研究支持了纳米链平台的潜力和发展。最重要的是，纳米链能够在靶区或靶区附近的空间和时间上释放治疗有效载荷，这使得它们对治疗扩散和侵袭性脑瘤具有吸引力。

　　跨越障碍：使用纳米技术治疗脑瘤，多功能氧化铁纳米颗粒也被广泛研究用于脑肿瘤的成像和治疗。氧化铁纳米颗粒具有抗胰岛素样生长因子的单域抗体，已被用于脑肿瘤血管成像研究。一种包覆氧化铁的f3靶向聚合物纳米颗粒制剂已被评估用于磁共振成像和脑瘤的治疗。用肿瘤血管归巢肽和促凋亡肽装饰的Theranostic氧化铁纳米虫也在GBM肿瘤的啮齿动物模型中进行了评估。西妥昔单抗结合氧化铁纳米颗粒(IONP)已被研究用于脑瘤和胶质瘤干细胞的靶向。以双乳状纳米胶囊装饰并以乳铁蛋白标记的多功能氧化铁纳米颗粒在脑瘤中联合传递阿霉素和姜黄素已被评估。氧化铁纳米颗粒产生热量的独特特性已被用于肿瘤的热疗。

　　尽管经过了几十年的临床前和临床研究，侵入性脑瘤仍然是癌症治疗的致命弱点。然而，最近几年在脑瘤生物学和癌症“组学”领域取得了前所未有的进展。这些进展为纳米科学家推动癌症纳米医学领域打开了新的大门。纳米链是一种新型的工程纳米颗粒，正在被开发用于治疗脑瘤。纳米链可以(1)通过主动靶向寻找并快速积聚在肿瘤内皮表面，(2)通过外部触发的释放机制释放治疗物质，使高浓度的治疗化合物越过血液肿瘤屏障进入遥远的、难以触及的肿瘤细胞。使用纳米链进行的临床前疗效研究在各种侵袭性脑瘤和转移性肿瘤模型中显示了有希望的结果，这为其继续发展提供了依据。通过开发高效的系统疗法，纳米链平台可能带来脑癌治疗的范式转变。

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