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硼中子俘获治疗(BNCT)治疗恶性脑肿瘤

编辑:INC|发布时间:2020-06-09 14:32|点击次数:

  BNCT理论上提供了一种选择性破坏恶性细胞并保留正常细胞的方法。BNCT需要两个部件,即中子和硼载体。James Chadwick于1932年发现了中子,并因此获得了1935年诺贝尔物理学奖。仅仅4年后,Locher引入了BNCT的概念。BNCT是基于硼-10,它是天然元素硼的非放射性成分,用低能热中子辐照以产生高线性能量转移(LET)α粒子和反冲锂-7原子核。

  为了让BNCT成功,足够的硼-10必须选择性地递送至肿瘤细胞(20μg/g重量或109原子/细胞)与周围的正常细胞具有良好的聚集对比,并且足够数量的热中子必须被肿瘤细胞吸收以承受来自硼-10的反应。由于高LET粒子在组织中的路径长度有限(5–9微米),这些高LET粒子的破坏性作用仅限于含硼细胞。

  BNCT的原则体现在图1。在这个图中,大脑中的恶性神经胶质瘤是假定的目标。这种肿瘤的一个特点是它会浸润周围的正常大脑。因此,应注意肿瘤细胞选择性地积累硼-10原子而不是正常细胞。这种选择性积累是由含硼-10的化合物本身。之后10含硼化合物积聚在肿瘤细胞中,用无害的低能热中子照射肿瘤细胞。在此过程中,没有必要将中子照射专门对准肿瘤细胞。高LET粒子只会破坏含硼-10细胞并保存正常的周围细胞,如图1。

硼中子俘获治疗BNCT

图1:硼中子俘获治疗(BNCT)原理

  BNCT的临床兴趣主要集中在高级别胶质瘤上,以及最近对常规治疗失败的头颈部复发肿瘤患者的治疗。在20世纪50年代的美国,法尔等人在BNCT进行了第一次恶性神经胶质瘤的临床试验。不幸的是,由于硼化合物在肿瘤组织中积累不良以及缺乏中子渗透,该试验未能成功。由于BNCT主要是一种生化的而不是物理靶向的放射治疗,如果有足够的剂量,就有可能破坏分散在正常脑组织中的肿瘤细胞硼-10和热中子被输送到目标体积,如上所述。在下文中,我们将提供BNCT的最新情况,特别是与复发性和新诊断的高级别胶质瘤以及复发性高级别脑膜瘤的治疗有关的情况。

  BNCT治疗复发性恶性胶质瘤

  最初我们应用BNCT治疗复发性恶性胶质瘤。在临床应用中,BPA单独使用或与BSH联合使用通常用于BNCT复发性恶性胶质瘤。在来自对比增强计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(磁共振成像)的神经影像上,在这些初始研究中,增强病变的显著早期收缩或病灶周围水肿是明显的。在随访期间,12名患者中有8名患者超过50%的增强体积消失。为了克服BNCT在20世纪50年代的弱点并改善临床结果,我们使用超热中子束代替热中子束,因为热中子束产生的中子通量通常不足,尤其是在大脑的深部。此外,我们同时使用了BSH和双酚a,这种方法在其他地方被报道为改进的BNCT法。

  图2显示了一例复发性恶性胶质瘤的典型磁共振成像变化,该恶性胶质瘤由BNCT使用双酚a作为的硼化合物进行治疗。最初的组织学是间变性寡星形细胞瘤,使用由X射线治疗(XRT)和替莫唑胺(TMZ)组成的标准化放疗进行化放疗后肿瘤复发。根据我们最近的复发恶性胶质瘤和脑膜瘤的治疗方案,该患者接受了BNCT治疗。简而言之,仅在中子辐照(100毫克/千克/小时)之前和期间的2小时内(200毫克/千克/小时)施用过双酚a。基于上述基于正电子发射断层扫描的模拟,我们选择了一个中子照射时间,将峰值脑剂量保持在12.0 Gy-Eq(灰度当量)以下。这里,Gy-Eq对应于对肿瘤和正常大脑具有同等效果的生物等效X射线剂量。图2显示肿块持续缩小超过1年,核磁共振成像无任何复发迹象。

硼中子俘获治疗(BNCT)

  图2:BNCT治疗的一例复发性恶性胶质瘤的典型磁共振改变。患者接受了开颅手术,组织学分析显示为间变性少枝-星形细胞瘤。她接受了多种化疗方案的化学照射,包括丙卡巴嗪、洛莫司汀、长春新碱和TMZ。不幸的是,肿块复发,左侧偏瘫加重。复发性恶性胶质瘤的RPA分类被判定为3级,因此估计复发时的中位生存期为3.8个月。BNCT之前的磁共振成像显示不规则增强的肿块从右侧额叶和颞叶浸润到基底神经节。BNCT之后,质量迅速而持续地缩小。BNCT手术一年后,病人没有接受任何化疗,情况良好。

  接下来,我们评估了BNCT治疗复发恶性胶质瘤的生存效益。自日本批准贝伐珠单抗用于恶性胶质瘤后,该药物已用于许多新诊断或复发的恶性胶质瘤。此外,一种肿瘤治疗场(TTF)装置已被开发用于治疗GBMs。然而不幸的是,对于复发性恶性胶质瘤还没有一个标准的治疗方法。因此,很难评估BNCT对复发恶性胶质瘤的生存效益。为了解决这个问题,我们采用Carson等人提出的复发恶性胶质瘤的递归分区分析(RPA)分类方法,评估了将患者分为低高危复发恶性胶质瘤两组的生存获益情况。2007年发表在《临床肿瘤学杂志》上的一篇文章提出了这个分类系统,它是基于CNS联合治疗复发恶性胶质瘤的新方法所应用的1期和2期临床试验的10项最新协议的结果。当我们发表BNCT治疗复发恶性胶质瘤的初步结果时,我们分析了从2002年到2007年连续22例接受BNCT治疗的复发恶性胶质瘤的生存数据。在这里,根据初始组织学没有发生GBM且KPS≤70%的病例被划分为RPA 3类,而根据初始组织学、年龄≥50岁和使用类固醇的病例被划分为RPA 7类。所有患者在BNCT后的中位生存时间(MSTs)和GBM复发时的研究组织学为10.8个月(n=22;95%CI 7.3-12.8个月,9.6个月(n=19;95%CI,6.9-11.4个月)。高危RPA(3+7)的MST为9.1个月(n=11;95%CI,4.4-11.0个月)。相比之下,Carson等的原始数据显示,相同RPA类的MST仅为4.4个月(n=129;95%CI 3.6-5.4个月)。BNCT显示了对复发恶性胶质瘤的显著生存益处,特别是在高危组。此外,在我们的系列造影MRI上的中位靶体积为42 ml,这对于立体定向放射治疗来说太大了。

  新诊断的恶性胶质瘤的BNCT

  Hatanaka和他的同事在1987年到1994年之间对新诊断出的恶性胶质瘤进行了BNCT的良好结果报告。然而,Laramore等分析了12名接受Hatanaka等治疗的患者的生存数据,得出的结论是,与RTOG-RPA分类相比,他们的生存时间没有差异。

  在本世纪头十年的欧洲和美国,BNCT对新诊断的恶性胶质瘤的临床研究有报道。在每个研究中,MST约为13个月。虽然这些生存时间与手术后XRT相似,但对于BNCT的临床结果是否等同于或优于XRT,还没有确切的结论。

  另一方面,在确认BNCT对复发性恶性胶质瘤的有效性后,我们将BNCT应用于新诊断的恶性胶质瘤,其中大多数为GBM。我们已经进行了几项临床研究,在这些研究中,单独使用双酚a或联合使用BSH治疗原发性手术切除的恶性胶质瘤。在新诊断出GBMs的患者中,无论是使用或不使用XRT增加双酚a和BSH的BNCT都可以看到良好的反应,特别是在高危人群中。接受该方案(x射线增强BNCT)的患者的MST为23.5个月,而接受手术后单独接受BNCT的患者的MST为15.6个月[95%可信区间:12.2-23.9个月]。如图6.35所示,大阪医学院历史对照组(n=27)的MST明显长于10.3个月,这些患者在手术切除后接受XRT和亚硝基脲(主要是尼莫司汀(ACNU))化疗。注意,这些病例未使用TMZ。

  高级别脑膜瘤的BNCT治疗

  高级别脑膜瘤,特别是恶性脑膜瘤的治疗是非常困难的。在大量的本病患者中,高级别脑膜瘤的5年复发率为78-84%。据报道,患者MST为6.89岁;据报道,首次手术后复发导致的晚期死亡率为69%。尽管已经报道了一些复发性高级别脑膜瘤的治疗方法,包括化疗方案,但尚未建立标准的治疗方法。

  自2005年以来,我们应用BNCT来治疗强化治疗后复发或难治性高级别脑膜瘤。到目前为止,我们已经用BNCT治疗了32例高级别脑膜瘤。20例随访4年以上,经BNCT诊断后MSTs分别为14.1个月(95%CI:8.6-40.4)和45.7个月(95%CI:32.4-70.7)。与图3中所示的病例一样,所有病例对BNCT反应良好,且在BNCT后肿物收缩良好。

硼中子俘获治疗(BNCT)

  图3:BNCT对高级别脑膜瘤的代表性治疗效果。25岁女性,有横纹肌样脑膜瘤(who三级)重复复发史,即使经过多次手术和SRSs。轴位、冠状面及矢状位的连续增强磁共振影像显示,右额叶肿瘤在最后一次GKS后迅速生长,在BNCT后4个月内逐渐减少。在BNCT前,她表现为左偏瘫,只能靠轮椅才能行动,而BNCT后一周内她就开始走路了。A:BNCT前一周;B:BNCT后两周;C:BNCT后4个月。BNCT:硼中子俘获治疗,GKS:伽玛刀手术,SRS:立体定向放射外科。

  未来展望

  如上所述,最近十年是BNCT加速器中子源的发展时期。另一方面,如前所述,许多研究者在BNCT中使用BSH和BPA作为硼载体进行了许多成功的临床研究。在过去的几十年中,许多硼载体已经进行了临床前试验,包括十二硼酸酯簇脂和胆固醇衍生物、含硼脂质体、硼化DNA插层剂、转铁蛋白聚乙二醇脂质体、硼化卟啉、硼化表皮生长因子(EGF)、抗表皮生长因子受体(EGFR),血管内皮生长因子受体(VEGFR)单克隆抗体、BSH融合细胞穿透肽等。然而,没有硼载体超过BSH和BPA。在这个阶段,要想让硼载体被认为是优越的,就需要在BNCT的成功方面取得决定性的改进。遵循这一标准,我们必须在未来几十年中寻找一种比BSH和BPA更有效的理想硼载体。

Tag标签:恶性脑肿瘤 硼中子

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