硼中子俘获疗法（BNCT）治疗高级脑膜瘤

　　脑膜瘤是常见的中枢神经系统肿瘤，占原发性颅内肿瘤的30%。根据国际卫生组织分类(4版)2016年修订版，脑膜瘤分为三种组织学分级和15种亚型。世卫组织的分类用于评估患者的预后。超过80%的脑膜瘤是良性的，属于国际卫生组织一级。国际卫生组织一级脑膜瘤常见于女性，且预后相对较好。约20-25%和1-6%的脑膜瘤分别为国际卫生组织二级和三级。与良性国际卫生组织一级脑膜瘤相比，这些高级脑膜瘤的复发率明显更高，生存期更短。临床上，这些高级脑膜瘤仍然存在问题，由于治疗选择有限，其治疗困难。恶性脑膜瘤是一种特别具有侵袭性的肿瘤，导致局部控制不佳和整体存活率低。

　　较近对脑膜瘤分子变化的理解不断加深，这推动了开发用于治疗难治性脑膜瘤的分子靶向药物的广泛研究工作，但是到目前为止，还没有药物获得临床批准。基于肿瘤选择性损害概念的新模式已经被引入用于脑肿瘤的治疗。硼中子俘获疗法(BNCT)是一种需要高选择性非放射性硼-10(10B)在肿瘤内积累到足够浓度的化合物，以及热中子向靶位置的充分释放，以诱导肿瘤细胞死亡。BNCT治疗理念是，这些疗法诱导某种物质在某些肿瘤细胞中积累，并保留正常脑组织。BNCT通常用于治疗以神经胶质瘤为代表的恶性脑肿瘤；然而，很少有报道表明这些治疗适用于脑膜瘤。因此，我们认为，多方位概述当前状况和讨论推进BNCT治疗脑膜瘤是及时和有意义的。

　　BNCT原理

　　与传统的放射治疗相反，BNCT本质上是一种生物靶向放射治疗，选择性地杀死肿瘤细胞，避免对周围正常组织的损伤。基于这一机制，自20世纪50年代以来，BNCT被提出为治疗多种癌症的一种创新的、理想的放疗方法。BNCT是基于当无放射性10B被低能热中子照射时发生的核反应。然而，当10B捕获一个中子时，不稳定的同位素11B就产生了，11B随后经历瞬时核裂变，变成反冲锂-7(7Li)原子核和高能阿尔法粒子(4He)。这些7Li原子核和粒子(4He)是高线性能量转移(LET)的产物，它们将能量存储在5-9焦m的范围内。这些粒子在生物系统中的平均路径小于细胞直径;因此，这些高LET产物的化合物的有害影响仅限于含硼的细胞(图1)。如果BNCT的效率受到热中子的限制，将轻水转化为重水(高达23%)的方法可以用于增加较大治疗深度。因此，在保留正常细胞的同时，选择性照射占有足够数量10B的癌细胞是可能的。

图1.硼中子俘获疗法的原理(BNCT):(a)硼-10标记的化合物(10B)通过静脉注射给药，并在肿瘤细胞(左侧；正常细胞)，但不在正常细胞中(右侧；脑瘤细胞)；（b）中子辐照后，由于中子的吸收，10B转化为高反应性的α粒子(4He)和7Li粒子，导致选择性肿瘤损伤。

　　BNCT治疗高级脑膜瘤

　　1995年，对包括脑膜瘤在内的颅内肿瘤患者进行了BSH浓度测定。术中在注射BSH后采集血液、正常脑组织和肿瘤标本，脑膜瘤的硼浓度与高级别颅内肿瘤(胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤、成神经管细胞瘤和转移瘤)相当，肿瘤-血比大于1。此外，18F-BPA-PET被证明对评估脑膜瘤中BPA的积累是有用的。一些作者报道通过定量摄取18F-BPA-PET，脑膜瘤的肿瘤-血比在1.5-5.0之间。

　　2006年报告了一例复发性乳头状脑膜瘤，世卫组织分类为III级，采用BNCT治疗。在进行BNCT之前，作者对患者进行了18F-BPA-PET，以评估肿瘤中硼的浓度。肿瘤/正常脑组织的比例显示18F-BPA的高摄取足以应用BNCT的病人。然后以类似于他们之前高胶质瘤患者的方式给予患者BNCT——500 mg/kg的BPA和5 g的BSH。在此报告之后，其他关于国际卫生组织II级和III级高级别脑膜瘤的BNCT报告也出现在许多BNCT组中。2018年发表的较新文章总结了2005年至2014年大阪医学院治疗的33例复发高级别脑膜瘤病例。经过2个月的BNCT，平均体积减少了64.5%。虽然在BNCT中可治疗的深度尚未确定，但从中子通量衰减的角度来看，本文证明了一个新的认识，即颅底脑膜瘤的控制可与颅表面的控制相比较。另外，无论肿瘤是否位于颅底，BNCT后的中位生存时间为24.6个月和67.5个月。总的来说，BNCT的早期临床研究显示了对高级别脑膜瘤具有抗肿瘤活性的令人鼓舞的迹象。一些经BNCT治疗的脑膜瘤在治疗后立即在图像上显示肿瘤体积短暂增加。与常规放射治疗一样，BNCT的治疗在区分肿瘤实际复发和假性进展与坏死方面存在困难。18F-BPA-PET利用多个参数(SUV均值、SUV max、代谢性肿瘤体积)的指标，提示有可能区分肿瘤复发和坏死。

　　BNCT的未来展望

　　在过去的几十年里，BNCT成功的关键因素之一是硼载体的发展，它可以顺利和合适地在人类身上工作。已经成功地利用了BHS和BPA。二个重要的方面是可靠的中子源的可用性。在2012年之前，全部使用BNCT的临床辐照都在需要大面积和结构的核反应堆进行。在过去的60年里，只有15个中子设施，全部的核研究反应堆，已经为有限数量的研究小组进行BNCT与各种癌症类型的病人。较近，以加速器为基础的中子源已经被开发和提出用于医院环境。以加速器为基础的中子源比反应堆更紧凑，也更便宜。

　　预计基于治疗加速器的BNCT将与基于核反应堆的BNCT相媲美。由于其紧凑的尺寸和相对较低的成本(约3000万至4000万美元)，基于加速器的中子源已被用于医院环境。基于加速器的BNCT在包括高级脑膜瘤在内的肿瘤临床试验中的可行性和合适性的展示，可以提高对其实用性的认识，并拓宽该系统在可用性，为放射肿瘤学小组开启BNCT临床研究的潜在机会。

　　INC国际神经外科医生集团提示，近十年来，随着强流质子加速器技术的迅速发展，硼中子俘获治疗（BNCT）在医院的广泛应用成为可能。日本政府已将基于强流质子加速器的硼中子俘获治疗作为战略产业进行扶持，大步迈入产业化推广阶段。美国、英国、俄罗斯、韩国等国也正在加紧研发。

　　国际范围内，拥有硼中子俘获（BNCT）治疗设备的医院还不是很多，日本江户川医院就是其中之一，该院在日本国立癌症研究中心之后，引进了日本二台加速器BNCT（中子线），目前已经在进行临床实验，其三代硼中子俘获治疗设备也将在今年投入临床实验。

　　INC国际神经外科医生集团旗下国际神经外科顾问团专家作为神经外科专家，可以跟神经肿瘤科专家、质子放疗、BNCT(硼中子俘获)专家联合多学科咨询（MDT），提供国际前沿的综合治疗意见。国内患者若想寻求国际前沿的放射治疗手段，可通过INC国际神经外科医生集团联系咨询相关教授，您将在较快48小时内获得教授的咨询意见和综合放疗方案。