脊髓脊膜膨出的胎儿手术：考验与磨难

　　开放性脊柱裂或脊髓脊膜膨出(MMC)是由胚胎时期神经管闭合的原发性失败引起的，是脊柱裂较常见和较具破坏性的形式。产前诊断的进展现在允许在妊娠早期诊断脊柱裂，对神经管缺陷的病因的广泛研究已经阐明了遗传和微量营养素的原因。食物中的叶酸强化对预防多发性骨髓瘤有显著影响，但这种有益的效果现已趋于稳定。目前，美国每3000名活产婴儿中就有一名患有母婴传播疾病，也就是说，每年大约有1500名婴儿出生。英国和爱尔兰的发病率更高。这不包括估计25-50%的流产的母儿多胎妊娠。

　　脊髓脊膜膨出是中枢神经系统的一种毁灭性先天性缺陷，无法治愈，其特征是脑膜和脊髓通过开放的椎弓突出，导致终身瘫痪。自然史包括一系列与缺损近端解剖范围相关的发现。这些发现包括脑积水、后脑突出、运动和认知障碍、膀胱和肠失禁、社会和情感挑战以及终身生活质量问题。

　　多发性骨髓瘤的产后治疗包括出生时手术闭合椎管和终身支持性护理。对于产前诊断的病例，足月时进行剖宫产是为了防止暴露的脊髓受到出生创伤。大约85%的MMC婴儿需要放置脑室-腹腔分流管(VP)，其中45%的婴儿由于闭塞和感染等并发症将在第一年内进行分流管修正。大约15%的MMC婴儿存活时间不超过5年，而在那些继发于阿诺德-基亚里畸形的后脑突出症状的脑干功能障碍的婴儿中，这一比例上升至大约35%。这种畸形的临床表现取决于儿童的年龄，但通常包括小脑、延髓呼吸中心和颅神经IX和X的功能障碍以及脑积水。有症状的后脑突出症的外科治疗仅对选定的患者有益，包括椎板切除术和颅颈交界减压。骨科、泌尿科、肠道和分流并发症的持续治疗很常见。而70%的患者智商% 3E80只有一半的人成年后能够独立生活，即使适应了住宿条件。对家庭和社区的情感和经济影响当然是巨大的。

　　脊髓脊膜膨出治疗研究（MOMS）：一项随机、前瞻性临床试验

　　由于缺乏一个没有接受过产前手术的MMC患儿的对照组，胎儿MMC手术的初步临床结果与先前发表的队列进行了比较。接受产前治疗的婴儿是一组高度选择的受累个体。产前治疗的MMC患者和先前报道的对照组之间的比较存在偏差。基于这些原因，美国国立卫生研究院（NIH）赞助了一个多中心、前瞻性的，在2003年12月开始的产前和产后随机试验中，对183例产前手术和产后手术的安全性进行了随机监测。这项研究由三个胎儿外科部门进行，包括CHOP（由Scott Adzick领导）、Vanderbilt大学（由Joseph Bruner、Edmund Yang和John Brock领导）和UCSF（由Michael Harrison领导，Diana Farmer领导）；乔治华盛顿大学的数据研究和协调中心（由Elizabeth Thom领导）；以及尤尼斯·肯尼迪·施赖弗国家儿童健康和人类发展研究所（由凯瑟琳·斯彭领导）。

　　本试验的目的是评估妊娠19-25周子宫内修复MMC是否比常规神经外科修复改善预后。一个主要的结果是胎儿或新生儿死亡或12个月大时需要分流。第二个主要结果是评估30个月时的智力发展和运动功能。此外，还检查了各种次级新生儿和产妇结局指标。目前正在将接受子宫内MMC修复的母亲的长期心理和生殖后果与产后修复组进行比较。在研究过程中，研究人员对研究结果视而不见，因为儿童和母亲的后续评估是由独立的医疗团队进行的。

　　与早期接受胎儿MMC修复的非随机结果相似，MOMS试验显示，胎儿MMC手术后1岁时VP分流位置显著减少（产前组：40%，产后组：82%，P<0.001）。试验还表明，通过多种措施，30个月大时，整体神经运动功能得到了显著改善，包括发现胎儿手术组有42%的人能独立行走，而产后手术组只有21%的人能独立行走（P<0.01）。较后，与产后手术组相比，胎儿手术组的后脑疝明显逆转（分别有36%和4%的婴儿没有后脑疝，6%和22%的婴儿出现严重脑疝，P<0.001）。

　　尽管有这些有希望的结果，MOMS试验也显示，胎儿MMC手术增加了自发性胎膜破裂的风险（产前手术：46%比产后手术：8%，P<0.001）、羊水过少（21%对4%，P=0.001）和早产（79%对15%，P<0.001），其中胎儿手术组妊娠30周前出生者占13%。胎儿手术组分娩时的平均胎龄为34.1周，而产后手术组为37.3周。在分娩时，胎儿手术组约四分之一的母亲显示子宫伤口变薄，10%的母亲在子宫切开处出现不同程度的裂开，但没有一例子宫切除术破裂。

　　MOMS试验阐明了胎儿MMC修复的益处和风险。怀孕不到24周携带MMC胎儿的母亲现在有三种选择：终止妊娠、继续妊娠并进行近期剖宫产和产后修复，或产前手术。在CHOP，如果母亲和胎儿符合纳入和排除标准，并且家庭选择胎儿手术，MMC的产前手术是这些家庭的一种新的护理选择标准。

　　未来研究

　　胎儿MMC手术的未来改进将取决于许多因素。首先，关于MMC产前治疗的非随机和随机研究的结果并不完美，而且很明显产前手术不是MMC的治愈方法。尽管胎儿关闭，40%仍需要分流，并不是所有人都有神经运动功能改善或完全逆转后脑疝。由于胎儿手术的有效性，试验提前结束，对183名12个月和30个月大的MOMS试验队列进行完整的随访是很重要的，并且需要确定产前解剖结果预测因素。完成MOMS试验数据集应该有助于回答许多问题。胎儿心室大小>20毫米是否会增加产前手术后发生分流的可能性？产前诊断的双侧或单侧足底对30个月时出生后的运动功能有什么影响？产前超声与产后X射线或MRI相比，预测MMC解剖水平的准确性如何？两组的泌尿学表现如何？与产后手术相比，产前手术对医疗费用、产妇发病率、未来生殖能力和心理有何影响？长期随访对于评估初始疗效的持久性至关重要，国家卫生研究院资助了一项对5-9岁的MOMS试验患者的随访研究。

　　第二，我们的研究结果不能推广到经验不足的中心接受胎儿MMC手术或在MOMS试验规定的合格标准之外进行胎儿手术的患者。结果可能不如试验中的结果好，在新的研究中心，母体和胎儿的并发症可能更严重，这是公认的“学习曲线”的一部分。为了患者的安全和较佳结局，胎儿MMC手术应限于大容量的胎儿外科中心，并由一个专业的多学科专家团队遵循标准化的患者护理方案。

　　较后，胎儿MMC手术时机和技术有待优化。胎儿MMC手术的微创方法的发展不仅可以减少早产和分娩，而且可以在妊娠早期对病变进行产前覆盖。我们评估了植入生长因子的明胶水凝胶基支架在RA诱导的MMC胎鼠妊娠早期产前覆盖MMC，并显示这些支架粘附在MMC上，随后促进组织覆盖缺陷。这个这项研究支持组织工程方法治疗的潜力产前MMC覆盖，可能是通过胎儿镜或在超声引导下通过羊膜穿刺针引入这些组织工程成分。这种覆盖必须是完全“水密”的，以防止脑脊液通过MMC缺损渗漏而导致后脑疝，并防止羊水暴露损伤MMC缺损处的神经组织。为了降低对母亲和胎儿的风险并改善预后，需要进行严格的实验测试和与开放式胎儿MMC手术技术的比较。