胶质瘤的全基因组关联研究

　　胶质瘤约占全部恶性原发性脑肿瘤的80%，传统上将弥漫性神经胶质瘤分为少突胶质细胞瘤和星形胶质细胞瘤，并将其分为二级至四级，修订后的2016年国际卫生组织分类还纳入了以下肿瘤分子特征IDH1/IDH2(IDH)突变和1p/19q编码。较常见的瘤种多形性胶质母细胞瘤(GBM)，典型的中位生存期只有15个月。

　　迄今为止，神经胶质瘤公认的环境风险因素是暴露于电离辐射，电离辐射仅导致少数病例。通过观察神经胶质瘤患者的亲属中大约2倍的风险升高，提供了神经胶质瘤风险的遗传成分的证据。此外，神经胶质瘤风险的增加被认为与许多孟德尔癌症易感性综合征有关，值得注意的是神经纤维瘤病，李-弗劳梅尼和特科特。此外，种系突变的CDKN2A据报道是星形细胞瘤-黑色素瘤综合征的原因。较近，种系POT1变体与少突胶质细胞瘤的发展有关;然而，他们的外显率尚未确定。总的来说，这些综合征少见，几乎不能解释神经胶质瘤的风险。

　　研究中度效应低频变异贡献的尝试通常是通过对胶质瘤病例和对照的候选基因进行测序；然而，他们没有发现任何与神经胶质瘤相关的基因。事实上，较近对1662个病例和1301个对照的研究未能复制候选基因研究中涉及的52个变异体(20).结合更系统的方法，例如那些利用外体阵列，这些研究目前并没有支持这类易感等位基因在胶质瘤易感性中起主要作用。

　　在过去的十年里，通过全基因组关联研究(GWAS)，更有成效的工作是调查普通人群中常见的小效应变异对包括神经胶质瘤在内的许多性状的贡献。技术进步和建立联合体的合作努力的结合，如神经胶质瘤国际病例对照(GICC)研究已经能够在数千个神经胶质瘤病例和对照中对数十万个变异体进行基因分型。现已认识到，神经胶质瘤遗传风险的一个重要组成部分是由普通适度效应多态性，迄今为止从GWAS神经胶质瘤中共鉴定出27个位点。

　　迄今为止，胶质瘤GWAS风险基因座为疾病易感性的多基因模型提供了支持，目前确定的胶质瘤风险单核苷酸多态性较多分别占GBM和非GBM肿瘤家族风险的27%和37%。除了8q24.21和17p13.1的细致定位关联外，GWAS神经胶质瘤单核苷酸多态性相对常见(欧洲MAF %3E ~9%)，且影响范围不大(1.11 %3C或%3C 1.63)。该基因座涉及已知在神经胶质瘤和癌症生物学中重要的基因和途径；例如，IDH12q33.3，EGFR–AKT信号(肾小球滤过率在7p11.2，LRIG1在3p14.1，JAK1在1q32.1，PHLDB1在11q23.3)，CDKN2A/B在9p21.3，真菌学在8q24.21，TP5317p13.1。此外，通过识别风险位点端粒酶(3q26.2)，端粒酶催化亚基(5p15.33)，OBFC1(10q24.33)，以及RTEL1(20q13.33) GWAS关联揭示端粒维持是神经胶质瘤进展的一个重要特征。

　　亚型特异性

　　虽然实际上在大病例对照联合体中，神经胶质瘤病例被分为GBM和非GBM分类，但越来越清楚的是，这些肿瘤包含许多独特的分子亚型，主要涉及IDH突变、1p/19q共缺失和端粒酶催化亚基启动子突变。已经评估了许多基因座与分子特征的关联。值得注意的是，8q24.21的rs55705857与IDH突变胶质瘤高度相关，特别是那些1p/19q共缺失(即,经典少突胶质细胞瘤；参考文献。相反，5p15.33、9p21.3和20q13.3位点与IDH野生型胶质瘤相关，而17p13.1的rs7837822据报道与具有以下特征的胶质瘤相关端粒酶催化亚基无1p/19q共缺失的启动子突变和IDH突变。大多数基因座，特别是较近发现的基因座，等待分子鉴定。

　　非欧洲人群中的胶质瘤风险位点

　　神经胶质瘤发病率因人群而异。虽然大多数敏感性研究是在北欧人群中进行的，但也有一些是在不同人群中进行的。在一项对976例胶质瘤病例和1057名对照的研究中，陈和他的同事调查了中国人群中以前确定的风险SNPs，中国人群的发病率通常低于欧洲。他们在5点33分报告了的关联。P= 3.69 × 10−4，OR = 1.26(1.11–1.43)，11q23.3 (rs498872，P= 3.80 × 10−6，OR = 1.38(1.20–1.57)和20q13.3 (rs6010620，P= 2.79 × 10−6，OR = 1.39(1.20–1.59)]，但不是在8q24.21或9p21.3。一项对980例病例和990名对照的额外研究报告了3q26.2的rs1920116与中国人群中的胶质瘤之间的关联。除了这些研究之外，目前缺乏非欧洲人群中神经胶质瘤遗传风险的数据。