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miRNA对胶质瘤放化疗敏感性的调节

编辑:INC|发布时间:2021-11-05 14:31

  MicroRNA(miRNA)是一类由内源基因编码的长度约为22个核苷酸的非编码单链RNA分子,其在动植物中参与转录后基因表达调控。miRNA参与DNA损伤修复、细胞周期检测点、细胞凋亡、肿瘤微环境等的调节,从而影响肿瘤的发生、发展及治疗疗效。越来越多的研究证实miRNA参与了胶质瘤放化疗敏感性的调节,其有望成为胶质瘤治疗的新靶点。

miRNA对胶质瘤放化疗敏感性的调节

  miRNA通过调节PI3K/Akt、NF-κB、MAPK及TGFβ等与放射治疗疗效相关的信号通路,进而影响胶质瘤的放射敏感性。此外,miRNA亦通过影响信号通路中的关键分子,如BRCA1、ATM、p53、HIF-1及VEGF,从而增强miRNA对放射敏感性的调节作用,比如HIF-1α促进VEGF的表达,而VEGF表达亦受miRNA的调控,且已证明乏氧微环境影响大多数miRNA。

  1miRNA对HIFs的调节

  HIFs是胶质瘤缺氧适应性反应的重要调节因子,研究证实多种miRNA与HIFs的调控有关。Chang等研究表明miR-203通过调节PI3K/AKT和JAK/STAT3信号通路抑制DNA损伤修复,miR-203下调ATM、PI3K-AKT、JAK-STAT3、VEGF和HIF-1α表达,miR-203过表达可抑制肿瘤侵袭和转移,进而参与胶质瘤细胞放射敏感性的调节。miR-200c通过激活EGFR相关信号,抑制胶质瘤细胞VEGF和HIF-1α表达,增加胶质瘤放射敏感性。

  雷帕霉素(mammalian target of rapamycin,mTOR)是多种细胞分化、增殖和迁移的关键调节因子,而miR-451通过靶向Cab39而调节mTOR/HIF-1α/VEGF信号通路、抑制胶质瘤细胞的生长和侵袭。Lo等研究显示miR-675-5P在常氧条件下可诱导胶质瘤出现乏氧,而缺氧条件下miR-675-5P耗竭,明显抑制肿瘤血管生成,且miR-675-5P和HIF-1间存在反馈调节。另有研究证实miR-215表达与HIF-1α和GBM进展呈正相关。miRNAs通过选择性靶向HIFs、进而调节HIF亚型间的转换,从而为抗HIFs治疗提供新策略。Huang等研究显示HIF-1α通过负调控miR-224-3p表达来影响GBM细胞的活性和化疗敏感性。

  2miRNA对DNA损伤修复、细胞周期及凋亡的调节

  miRNA在DNA损伤修复中发挥重要角色,而放射敏感性与DNA损伤修复关系密切,因此,miRNA影响胶质瘤放射敏感性的研究受到广泛关注。共济失调毛细血管扩张突变蛋白(ataxia telangiectasia mutated protein,ATM)是参与DNA损伤修复的重要蛋白激酶,可促进DNA损伤修复。研究显示miR-203、miR-26a和miR-223均可通过抑制ATM表达,进而影响DNA修复,提高胶质瘤细胞的放射敏感性。

  MiR-338是一种脑特异性miRNA,其靶向涉及细胞增殖和分化的信号通路。Besse等研究发现miR-338-3p/5p在GBM和正常脑组织中的表达存在差异,GBM细胞(A172、T98G、U87MG)转染miR-338-5p可显著降低细胞增殖、促进细胞周期阻滞及细胞凋亡,并明显增加GBM细胞的放射敏感性。Fan等研究显示miR-183过表达抑制放射抵抗GBM细胞(U251R)凋亡,转染miR-183抑制剂的U251R细胞EGFR和p-AKt表达降低,而转染miR-183类似物的U251细胞EGFR和p-AKt表达升高;鼠移植瘤模型实验证实miR-183抑制剂抑制肿瘤生长,而miR-183类似物促进肿瘤生长。因此,miR-183过表达通过上调EGFR/AKt通路促进GBM的放射性抵抗,miR-183可作为改善GBM放疗抵抗性的潜在靶点。

  3miRNA对GSCs的调节

  GSCs的干性是基因表达和转录后调控的产物,该过程受miRNAs调控,且这种调控对肿瘤生长及复发具有重要影响。致癌性miRNA表达上调将增强细胞侵袭性,降低细胞凋亡率,以及神经肿瘤干细胞去分化。研究表明miR-10b在GSCs中过度表达,而在神经干细胞(neural stem cells,NSCs)中表达缺乏,靶向下调miR-10b表达可抑制GSCs的增殖和存活,从而提高胶质瘤放化疗敏感性,同时保护正常神经组织。

  miR-145是GSCs中的典型低表达miRNA,研究证实miR-145通过靶向SOX2-Wnt/β-catenin信号通路增强去甲氧基姜黄素(demethoxycurcumin,DMC)对GSCs化疗的敏感性,miR-145表达上调增强了DMC对细胞增殖的抑制率。Huang等研究表明miR-93可通过抑制多种自噬调节因子(如BECN1/Beclin1、ATG5、ATG4B和SQSTM1/p62)的表达来抑制GSCs的自噬活性,从而增强胶质瘤的放化疗敏感性。

  4其他

  MiR-15b与P53间互为调节,增强其表达水平,两者协同抑制胶质瘤细胞的增殖、侵袭,促进胶质瘤细胞凋亡。研究证实miR-212可以增强胶质瘤细胞的放射抵抗,其可能机制为miR-212通过与BRCA13′-非翻译区间的相互作用而负性调控BRCA1的表达,而BRCA1表达与胶质瘤细胞放射敏感性密切相关,提示miR-212/BRCA1轴在胶质瘤放射治疗中可能发挥潜在作用。

  Li等研究发现miR-663可使GBM细胞(A172、U87)的增殖、迁移和侵袭性显著下降,而TGF-β1是miR-663作用的直接靶点。GBM细胞miR-663表达上调将抑制TGF-β1的表达,而TGF-β1表达上调显著逆转miR-663表达上调对胶质瘤细胞增殖、迁移和侵袭的抑制效应。

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