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胶质瘤干细胞与肿瘤微环境

编辑:INC|发布时间:2021-11-09 10:05

  GSCs的起源存在争议,很可能在不同情况下有不同的发生机制,但无论是来自于正常神经干细胞的突变,或是来自于体细胞GBM细胞的去分化,GSCs的形成都高度依赖于TME及其旁分泌信号网络。这些信号分子和肿瘤细胞自身内在通路相互作用,促进肿瘤细胞基因组或表观组的不稳定,促使GSCs的形成和维持。

胶质瘤干细胞与肿瘤微环境

  临床胶质瘤标本的免疫组织化学结果显示,GSCs仅在胶质瘤内特定的壁龛中普遍存在,而不是在整个肿瘤中均匀分布。这提示我们,实体肿瘤中微环境条件对GSCs的分子和生物学特性的调控至关重要。因此,研究GSCs及其与微环境中之间的交互作用不仅对理解GSCs的生物学特性有重要意义,而且还可以预测GSCs对治疗的反应,并基于耐药肿瘤细胞确定新的治疗靶点。

  1GSCs与缺氧微环境

  缺氧是肿瘤微环境的重要特征。GBM的快速生长使得细胞处于一个相对缺氧的环境,同时,低氧水平可以通过激活血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)促进肿瘤细胞生长。在胶质瘤中,VEGF能够诱导细胞增殖,促进细胞侵袭,并维持GSCs的未分化状态。

  研究表明,缺氧可以促进已分化的单个胶质瘤细胞形成克隆球,诱导干细胞标志物Sox2、Oct4、Nanog、CD133等表达升高。低氧状态下,细胞会稳定表达低氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF1α)。研究发现,HIF1α能够促进胶质瘤细胞在低氧条件下发生去分化。

  Notch、STAT3等信号通路在GSCs的“干性”维持方面发挥重要作用。HIF1α可以通过与NICD相互作用并使其稳定,从而激活Notch信号;缺氧可以激活STAT3信号通路,STAT3还是HIF1α的启动分子,诱导其RNA转录和蛋白表达。

  近期还有研究表明,缺氧可以诱导FAT1基因的表达,FAT1可以上调HIF1α、VEGF的表达,促进Sox2、Oct4、Nestin等干性标志物表达升高,还可以调控上皮细胞-间充质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)。

  2GSCs与酸性微环境

  在绝大多数肿瘤当中,实体瘤的微环境pH值低于正常组织,并可能随着实体瘤体积的增大而降低。酸性微环境以往常被认为与缺氧有一定联系,但Fukumura等在体内胶质瘤异种移植的研究中发现,大脑肿瘤中确实存在着pH降低但氧含量正常的微环境,提示低pH可能是微环境中独立存在的特性。酸性微环境能够上调GSCs的Oct4、Nanog、Olig2基因表达,还可以促进VEGF、IL-8等细胞因子的生成,进而通过旁分泌作用促进胶质瘤细胞生长。

  Hu等发现,酸性微环境下,GSCs的自我更新能力、线粒体活性以及ATP的产生均有所提升,从而促进和维持了GSCs的干性。研究还发现,活化的1.25二羟基维生素D3(1α,25(OH)2D3)能够抑制Sox2、Oct4、Nestin等干性标志物的表达。酸性微环境下,25羟基维生素D3-24-羟化酶(25-hydroxyvitaminD3-24-hydroxylase,CYP24A1)高表达,并且能够催化1α,25(OH)2D3的快速降解。

  3GSCs与HMGB1

  死亡的肿瘤细胞或应激的肿瘤细胞会释放损伤相关分子模式分子(damage-associated molecular pattern molecules,DAMPs)到TME。如高迁移率族蛋白B1(high mobility groupbox 1,HMGB1)、热休克蛋白70(heat shock protein 70,Hsp70)、三磷酸腺苷(ATP)以及钙网蛋白(calreticulin,CRT)等。在这些DAMPs中,HMGB1在生理条件下通常定位于细胞核内。当肿瘤细胞受到刺激时或者受到化疗、放疗的影响时,HMGB1会移位并释放到细胞外基质。

  细胞外释放的HMGB1可以与GBM表面高亲和力受体结合,包括晚期糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end-products,RAGE)、toll样受体(Toll-like receptor,TLR)-2、TLR-4以及TLR-9。当HMGB1与受体结合时,激活关键信号通路和免疫反应,参与GBM生长、分化、运动和凋亡的调控。

  Cheng等发现,细胞内HMGB1的高表达能够促进GBM细胞的增殖和侵袭;HMGB1高表达的患者与低生存曲线相关;GBM释放的HMGB1可以通过自分泌途径激活AKT和ERK信号通路从而提高GBM的侵袭能力。这些信息提示抗HMGB1治疗可能是GBM的一种新兴的治疗方法。有趣的是,Zhao等在CD133阳性的人胶质瘤细胞系中,使用慢病毒转染过表达HMGB1,发现肿瘤细胞的增殖受到抑制,细胞凋亡增多。此外,Chen等在胶质瘤细胞系U87中加入人重组HMGB1蛋白,Oct4、Nanog干性标志物表达上调。

  4GSCs与细胞外囊泡

  外泌体是直径为50-110纳米的脂质双分子层细胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)。几乎所有与胶质瘤相关的细胞都会释放外泌体,存在于TME中。以外泌体作为载体,GSCs能够与TME中其他的细胞进行通讯和物质交换。外泌体可以携带肿瘤相关的mRNA、miRNA以及蛋白分子,从而对GSCs的生长、侵袭、耐药等过程发挥调控作用。

  Skog等研究发现GBM外泌体中携带的RNA和蛋白质能够促进肿瘤生长;并且可以通过血液检测GBM来源的外泌体为胶质瘤患者提供诊断信息和辅助治疗决策。Figueroa等研究发现,来自与GBM相关间充质干细胞的外泌体通过转移miR-1587增加了GSCs的致瘤性。

  Bronisz等研究发现,GBM分泌的外泌体可以将miRNA-1传递给其他的GBM细胞,从而改变GBM的侵袭和增殖能力;此外,来源于GBM的外泌体还可以传递给基质细胞促进血管内皮的形成。vanderVos等使用活体荧光显微镜技术直接观察到GBM分泌的外泌体将RNA转移到附近的小胶质细胞。这提示我们,外泌体可能是GBM控制其周围环境的一种手段。

  Setti等研究发现,与正常组织相比,氯离子细胞内通道1(chloride intracellular channel-1,CLIC1)在GBM中过表达,并且在预后差的患者中表达最高;CLIC1能够促进GBM的增殖和自我更新能力。此外,CLIC1可以由GBM以外泌体为载体分泌出细胞。从CLIC1过表达的GBM细胞中提取的外泌体是GBM体外增殖和体内肿瘤移植的强诱导剂。

  综上所述,对TME的研究让我们更加深刻地了解到TME对GSCs增殖、侵袭、自我更新等方面具有重要作用,并且TME能够促进GSCs表型的维持。但目前GSCs与TME之间的关系的理解尚不全面,究竟是TME的存在促进了GSCs的形成还是GSCs产生了TME还未清晰。

  在TME的影响下,GSCs与非GSCs并不是绝对的,是动态变化的。单纯针对GBM的治疗或单纯针对GSCs的治疗是有局限性的。对GSCs与TME之间作用机制的进一步研究,不仅可以使我们对胶质瘤有更全面的认识,而且可以针对胶质瘤发展的薄弱环节,开发针对性的药物治疗,以更有效的方式治疗胶质瘤。

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