H3.3G34突变及分子遗传学特征

　　H3.3G34突变及分子遗传学特征。据报道，TP53突变和ATRX缺失几乎全切发生在HGG-G34中，而ATRX表达缺失表明不仅是K27M突变，G34R/V突变也与替代端粒延长有关。Korshunov等研究也证实了这些分子事件在致病基因中的重要作用。G34本身翻译后不修改，但位于赖氨酸36(K36)附近，其甲基化状态与转录延伸有关。研究表明，H3K36me3在G34突变细胞中的差异结合是一个重要的分子生物学事件，MYCN(Nmyc)的表达量也增加。

　　在G34突变肿瘤中，少突胶质细胞转录因子1/2(oligodendrocytranscr1p，OLIG/2)的基因座处于高甲基化状态，因此OLIG1/2的表达量较低。这种模式类似于模拟胚胎干细胞。在胚胎干细胞中，OLIG1/2的失活是防止细胞分化为神经元的机制。虽然有些基因座处于高甲基化状态，但GBM伴有G34突变的整个基因组处于广泛的低甲基化状态(是亚端粒区)。

　　此外，G34突变体的MRNA似乎表现为中枢神经系统早期发育的表达模式，表明肿瘤的细胞起源和起始周期。因此，启动/驱动G34突变会影响分化不良的神经上皮胚胎细胞/祖细胞，通常分化为胶质细胞或神经细胞，这解释了HGG-G34的形态多样性。这种特定的表达方式也可能是H3G34突变本身独特的重组结果。在细胞遗传学方面，3q和(或)4q缺失发生在2/3的G34突变样本中，HGG-G34中高频3q/4q缺失意味着它在肿瘤的发生中起着重要作用，可能是某些抑癌基因定位在这些缺失区域。

　　总之，染色体异常对上述肿瘤的影响约为90%。与其他GBM分子亚型相比，HGG-G34有一些高度特异的基因复制异常(CNAs)。组织学表现为GBM肿瘤，常有血小板衍生生生长因子受体A(platelet-derivedgrowthfactoreceptor-a、PDGFRA)基因/细胞周期蛋白依赖激酶6(cyclindepentkinases6、CDK6)基因扩增，而组织学表现为PNET肿瘤CCND2基因(其编码细胞周期蛋白D2、Cyclin-D2)但这也不是的。Gessi等报道称，PDGFRA在G34突变的CNS-PNET中扩大，HGG-G34形态学的异质性可能是高水平CNAS造成的，而其他分子亚型GBM只有低频率(20%)的CNAS，CNS-PNET的CNAS也是低频。在今后的研究中，对这些热点CNAS的研究可能会揭示其发病机制。

　　关于组蛋白甲基化，以往研究表明，H3K27me3在K27M突变肿瘤中表现异常，但在G34R突变肿瘤中未发现。然而，较近的研究发现，H3K27me3表达异常也可能出现在一些G34R突变肿瘤中，H3K9me3表达在1例G34R突变肿瘤中减少。虽然H3K27me3和H3K9me3经常受到控制，但H3K27me3和H3K9me3在G34突变肿瘤中的低表达会影响其他基因的表达。此外，G34R/V突变会影响基因表达活化因子H3K36的甲基化。因此，这些结果表明，组蛋白甲基化是G34R/V突变肿瘤中常见的现象，评估G34R/V突变可能是胶质瘤的相关机制之一。