人源异种移植模型的优点

　　免疫缺陷小鼠的概念

　　免疫力低下小鼠是指一种或多种免疫系统组成缺陷的老鼠。有史以来，第一只免疫功能低下的老鼠是Grist在1962年发现的，因为发现时身体没有毛皮，因此被称为“裸鼠”，由于“裸鼠”缺少免疫器官，因此被称为免疫缺陷小鼠。伴随着基因编辑技术的不断发展，开发出了大量具有免疫功能的小鼠品种。

　　T淋巴细胞缺陷小鼠按所缺免疫细胞分为T淋巴细胞缺陷小鼠(BALB/C小鼠)和T,B淋巴细胞双缺陷小鼠(SCID,NOD-SCID)和T,B淋巴细胞和NK细胞缺陷小鼠(NSG,NOG)。结果表明，NSG组免疫缺陷程度最高，且不受免疫因素影响，移植成功率最高，是模型建模效果最好。在人类历史上，第一次成功地将结肠癌肿瘤移植到裸鼠体内，在这个过程中，人类把不同类型的肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠体内，形成了多种人源异种移植肿瘤模型。

　　建立人源异种移植模型的方法

　　人源异种移植模型是一种将病人的肿瘤组织直接移植到免疫缺陷小鼠体内的人异种模型。人与动物的种属之间存在着差异，可以通过两种途径建立：一是肿瘤原位移植模型，即在手术切除肿瘤后，将其直接移入模型相应部位，使原肿瘤在免疫环境改变时不受影响，但此种移植模型对实验操作技术要求较高，成功率较低；二是肿瘤异位移植模型，将肿瘤组织移植于背皮下或肾包膜下，此方法技术要求低，易操作，且可缩短肿瘤形成时间，提高肿瘤成瘤率。

　　人源异种移植模式的优点

　　人源异种移植将新手术切除的新鲜肿瘤组织直接接种于免疫缺陷小鼠体内，以小鼠代替病人，利用老鼠提供的微环境，模拟肿瘤在病人体内生长的过程，从而更好地保存肿瘤的重要生物学特性。人源异种移植不仅减少了细胞系传代过程，而且也增加了体内环境对细胞系的影响。

　　人源异种移植模型保留了原发肿瘤细胞的微环境和异质性，打破了传统离体瘤模型固有的局限，更能模拟肿瘤在体内的生长过程和肿瘤微环境，这是目前人体内最接近原发瘤的动物模型。所以，人源异种移植模型是目前最合适和最理想的原瘤体替代剂，在新型药物研发、临床前药物试验、个体化药物筛选、肿瘤相关分子标志物的研究及精准医疗等方面带来新的突破。利用老鼠代替病人来测试不同药物的疗效，从中选择最有效的治疗方案，可以避免无效治疗所造成的延迟、毒副作用、经济浪费。

　　人源异种移植模型在其它肿瘤中的应用

　　近年来，人源异种移植模型在胰腺癌、胃癌、肝癌、血液疾病等领域的研究取得了良好的效果。Hidalgo等研究指出人源异种移植模型在治疗晚期难治性癌症中的作用非常显著，有14名晚期癌症患者的肿瘤被移除后，他们将其移植到免疫缺陷的老鼠体内，从232种治疗方案中筛选出63种药物，采用异种移植模型，筛选出12例病人的有效治疗方案。除了一位病人在治疗前死亡，其余11位病人接受了17个前瞻性指导治疗，其中15个获得成功。

　　ElenaGarralda小组结合了二代测序和人源异种移植模型，以人源异种移植测序结果为依据，选择最有效的个体化用药来寻找基因疗法，研究发现25例实体瘤患者中有14例接受个体化治疗，其中11例获得持久的部分缓解。人源异种移植模型使用病人匹配的人源异种移植模型进行卵巢癌免疫治疗研究，肿瘤浸润性淋巴细胞(tumorinfifiltratinglymphocytes被发现，应用TIL可以降低肿瘤负担，提高生存期，为评价病人特异性T细胞在免疫治疗中的应答提供了独特的平台。