胶质母细胞瘤人源异种移植模型的应用研究

　　人源异种移植模型在胶质母细胞瘤中的应用研究

　　近几年来，胶质母细胞瘤的治疗面临着困境，人源异种移植模型在血液疾病，胃癌和卵巢癌等肿瘤中取得的成就，人源异种移植模型成为胶质母细胞瘤治疗的研究热点。一些研究表明，在小鼠脑内植入肿瘤组织后，肿瘤形成速度快，成瘤率高，肿瘤可浸润到周围的正常组织，同时伴发新血管，其生物学特点与人脑胶质瘤比较接近，适合用于研究脑胶质瘤的发病机理及治疗，但是，该模型与病人肿瘤的重要分子特征仍不清楚。

　　较近研制出一种能将肿瘤细胞注入玻璃体腔的胶质母细胞瘤人源异种移植模型，成功建立了人源异种移植模型，为模拟肿瘤的生物学行为提供了一种更加简便、合适的方法。Brown等建立了20个恶性神经胶质瘤人源异种移植模型，用于蛋白质组的分析。其中包括EGF受体(epidermalgrowthfactorreceptor)，一些蛋白在EGFR中的表达和活性表明，EGFR对小鼠有较高的活性，是一个良好的临床前研究模型。对于部分有EGFR高活性肿瘤的GBM患者，也有可能成为治疗胶质瘤靶向治疗的合适手段。

　　TP53广泛表达于继发GBM，TP53突变和非功能型p53可能在辅助治疗中表现出不同的易患及不同的术后疗效。Radaelli等对移植模型的研究证实了这种表达模式在移植模型中也有表达。该模型可以作为一种合适的临床前研究工具，用于检测TP53基因突变辅助治疗的可行性。

　　Grobben及其他研究表明，人类异种移植肿瘤细胞与人脑神经胶质瘤细胞与大部分肿瘤细胞完全相同，一般而言，血管及神经纤维生长及迁移，且广泛分布于血管周围神经胶质瘤细胞，这是一种亲内皮基底膜的特性，提示脑胶质瘤细胞生长和内皮细胞之间存在密切关系。

　　Chen等新的研究，使用人源异种移植模型来进一步证实，生物钟相关蛋白CLOCK和趋化因子OLFML3的作用能够控制小胶质细胞的浸润和胶质瘤干细胞(GSCs)变干。这一发现表明荷瘤小鼠存活时间延长。一个像Fadi这样的人源胶质母细胞瘤器官(glioblastomaorganoids)GBOs)被移植入成年小鼠脑中，GBOs显示其对周围组织的侵袭，而且它保持了胶质母细胞瘤的异质性和许多重要特征，因此能够迅速地研究制定精确治疗策略，能及时进行个体化治疗反应的检测，在胶质母细胞瘤的基础及转化研究中得到广泛应用。

　　人源异种移植模型在胶质母细胞瘤免疫治疗中的应用

　　近几年来，人源异种移植模型与抗原受体T(chimericantigenreceptortransducedT,CAR-T)细胞治疗癌症已成为肿瘤免疫治疗的新途径。CAR-T细胞具有明显的抗肿瘤作用，对于B细胞恶性肿瘤的治疗效果尤为。用EGFRⅢ型突变型(EGFRvIII型)CAR-T疗法在一项人源异种移植动物模型的胶质母细胞瘤中获得了很有希望的结果，它可以控制小鼠颅内肿瘤的生长，目前正在胶质母细胞瘤患者身上进行临床试验。

　　已经进行了小鼠异种移植的研究，结果表明，相对于单一靶向表皮生长因子受体2(HER2)的胶质母细胞瘤CAR-T细胞，对于以双特异性T细胞为靶点的HER2和白介素13受体α2，其清除肿瘤细胞的效果更好，且减少抗原逃逸变体。Wing等将溶瘤病毒和过继性CAR-T细胞结合，可提高人源异种移植小鼠肿瘤模型抗肿瘤效果，延长生存率，为实体瘤免疫治疗研究提供了一种新策略。

　　通过使用人源异种移植模型的研究，Lee等发现自然杀伤细胞(naturalkillercells,NK)能引起GBM远端转移，将NK细胞通过静脉或瘤内移植入原位GBM模型，诱导脑内GBM细胞凋亡。所以，用脑内NK细胞对GBM进行补充性治疗可能是一个很有潜力的免疫疗法。