脑胶质母细胞瘤人源异种移植模型的应用进展

　　脑胶质母细胞瘤异种移植模型的应用进展。

　　胶质瘤是神经外科较常见的恶性肿瘤，发病率约占颅内肿瘤的50%。根据组织病理学特点，国际卫生组织将胶质瘤分为四级，其中胶质母细胞瘤(Glioblastomamultiforme、GBM)恶性程度较高，侵袭性较强。现阶段被认为是一种涉及细胞代谢功能障碍的疾病，生存期短，中位生存期14.6个月。目前较好的治疗方案是在顺利范围内较大限度地切除肿瘤。

　　由于肿瘤复杂的生物学特性，目前对肿瘤的认识不够透彻，临床前模型的局限性导致临床研究中新治疗药物的成功率较低。为了更合适地治疗胶质瘤，有必要寻找新的治疗方法。随着人类异种移植模型(人源异种移植)在其他肿瘤研究中的进展，胶质母细胞瘤人源异种移植模型可能为实现准确的个体化治疗和联合治疗提供新的解决方案和策略。

　　人源异种移植模型的建立和优势

　　免疫缺陷小鼠的概念

　　免疫缺陷小鼠是指一种或多种免疫系统成分缺陷的小鼠。历史上一只免疫功能低下的小鼠是1962年发现的，因为发现时没有皮毛，所以被称为裸鼠。因为裸鼠缺乏免疫器官，所以也叫免疫缺陷小鼠。随着基因编辑技术的不断发展，越来越多的免疫缺陷小鼠被开发出来。

　　根据缺乏的免疫细胞不同，分为T淋巴细胞缺陷小鼠(BALB/C小鼠)；T、B淋巴细胞双缺陷小鼠(SCID、NOD-SCID小鼠)；T、B淋巴细胞和NK细胞缺陷小鼠(NSG、NOG小鼠)。其中，NSG小鼠免疫缺陷程度较高，无免疫因素影响，移植成功率较高，被选为较适合建模的小鼠。1969年，人类历史上一次将结肠癌移植到裸鼠体内并取得成功。到目前为止，人类已经将各种类型的肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠体内，建立了各种人源异种移植肿瘤模型。

　　建立人源异种移植模型的方法

　　人源异种移植模型是将患者的肿瘤组织直接移植到免疫缺陷小鼠体内而建立的异种人源模型。由于人类和动物的种属差异，建立异种移植模型有两种方式:一种是原位移植肿瘤模型，是指切除肿瘤后直接移植到模型的相应位置。这种移植方式对改变原始肿瘤的免疫环境影响不大，更适合肿瘤生长。但这种移植模式对实验操作技术要求高，成功率低；二是异位移植肿瘤模型，即将肿瘤组织移植到小鼠背部皮肤或肾包膜下。这种方法对技术要求低，操作方便，可以缩短肿瘤形成时间，提高肿瘤形成率。

　　人源异种移植模型的优点

　　人源异种移植直接向免疫缺陷小鼠接种新鲜肿瘤组织，用小鼠代替患者，依靠小鼠提供的微环境模拟患者体内肿瘤的生长过程，从而更好地保留肿瘤的重要生物特征。与体外细胞系相比，人源异种移植不仅减少了细胞系的传播过程，而且增加了体内环境的影响。

　　人源异种移植模型保留了原始肿瘤细胞的微环境和肿瘤的异质性，打破了传统肿瘤离体模型的固有局限性，可以模拟体内肿瘤的生长过程和微环境，这是迄今为止较类似于原发肿瘤的体内动物模型。因此，人源异种移植模型是目前较实用、较理想的原发性肿瘤替代品，在新药研发、临床前药物试验、个体化药物筛选、肿瘤相关分子标志物研究和精确医疗等方面取得了新的突破，为胶质瘤患者确定了较佳治疗方案。用小鼠代替患者测试不同药物的治疗效果，选择较合适的治疗方案，避免治疗延误、毒副作用和经济浪费。

　　人源异种移植模型在其他肿瘤中的应用

　　目前，人源异种移植模型在胰腺癌、胃癌、肝癌和血液疾病的治疗方面取得了好的效果。Hidalgo等研究指出，人源异种移植模型在治疗难治性晚期癌症方面发挥着重要作用。他们从14例晚期癌症患者中切除肿瘤，并立即移植到免疫缺陷小鼠中生长。在232种治疗方案中，筛选出63种药物治疗方案，利用异种移植模式筛选出12例患者的合适治疗方案。除1名患者在治疗前死亡外，其余11人接受了17项前瞻性指导治疗，其中15项成功。

　　ElenaGarralda团队将二代测序技术与人源异种移植模型相结合，根据人源异种移植测序结果选择较合适的个体化药物，在基因方面寻找治疗方案。结果显示，25例实体瘤患者中有14例接受了个性化治疗，11例持续部分缓解。在卵巢癌免疫治疗研究中，人源异种移植模型利用患者匹配的人源异种移植模型，发现自体肿瘤反应肿瘤渗透淋巴细胞(Tumorinfifiltratinglymphocytes、TIL)给药可以减轻肿瘤负担，提高生存率，为评估患者特异性T细胞对免疫治疗的反应提供独特的平台。