LncRNA对脑胶质瘤治疗的影响

　　随着认识的逐步深入，进一步发现了Lncrna在正常细胞生命活动中的重要作用。证据表明，Lncrna涉及胶质瘤的发生是一个潜在的治疗目标。例如，研究发现，LncrnasLNC2381和KIA0495存在于神经胶质瘤组织和细胞系中。通过分析人类神经胶质瘤和正常脑组织标本中的Lncrna、Kraus，确定胶质瘤组织中有四种稳定的Lncrna(HOXA6as、H19上游保守1和2、Zfhx2as和BC200)。

　　基于LNCRNA表达谱，Li在神经胶质瘤中确定了三种新的分子亚型(命名为LNCR1、LNCR2和LNCR3)。其中，LNCR1亚型预后较差，而LNCR3亚型整体生存率较高。正常脑组织与不同恶性程度的胶质瘤之间的LNCRNA表达谱明显不同，为LNCRNA作为胶质瘤的诊断/预后生物标志物和药物靶标提供了可能。较近，通过对全长CDNA序列的大规模分析，研究人员发现LNCRNA是细胞分化、免疫反应、肿瘤发生等生物过程的关键参与者。

　　通过建立LncRNA敲除模型，Sauvageau进一步证明了LncRNA(如BRN1B)对大脑发育至关重要。LncRNA在决定神经细胞分化方面也发挥着重要作用，例如LncRNANkx2AS在少突胶质细胞的谱系分化中重要。较近的研究证明，神经胶质瘤中的LncRNA可以作为分子诱饵，将蛋白质或RNA从特定位置(如海绵)移动到miRNAs(如HOTAIR/miR-326、CASC2/miR-21、XIST/miR-152和Gas5/miR-22)。此外，其他研究表明，LncRNA可以作为信号分子，调整一组基因(如H19/CD133和NEAT2/mmp2)的表达。与原发性胶质瘤相比，复发性胶质瘤中的表达谱分析识别了H19、CRNDE和HOTAM1等丰富的差异表达，这意味着未来对特异性表达的LncRNA的研究将有助于解释神经胶质复发性的机制。

　　1HOX转录反义RNA(HOXtranscriptansenseRNA，HOTAIR)

　　目前已证实，12号染色体中同源盒C(HOXC)基因座反义链转录的长链非编码RNAHOTAIR参与了特异性基因转录的调节。Cai等研究证明，HOTAIR通过与多梳控制复合物2(PRC2)和赖氨酸特异性脱甲基酶1A(LSD1)相互作用来调节基因表达。此外，目前认为HOTAIR的异常表达与癌症转移有关。HOTAIR作为癌症的独自预后因素，在肿瘤进展过程中增加了HOTAIR的表达，与胶质瘤的分期密切相关。除了LNCRNA分析外，Pastori还进行了单分子测序(SMS)表达分析，发现了脑胶质瘤中LNCRNA变异引起的差异模式。与正常脑组织细胞组相比，HOTAIR在脑胶质瘤细胞中的表达高度提高，当HOTAIR转录物消耗时，胶质瘤细胞的生长明显减少。

　　在胶质瘤组织和细胞系中，LNCRNAHOTAIR可以作为人类胶质瘤的潜在生物标志物或治疗靶点。目前已确定HOTAIR是调节神经胶质瘤细胞周期进展的关键基因。HOTAIR主要通过HOTAIR50结构域PRC2轴调节细胞周期过程，主要依靠EZH2(主要PRC2复合成分)。此外，胶质瘤细胞的增殖需要溴结构域和外发性(BET)结构域蛋白。BET蛋白控制剂可以通过体外和体内诱导细胞周期蛋白依赖激酶控制剂P21CIP1控制神经胶质瘤的增殖。

　　Pastori等发现溴结构域蛋白BRD4结合其启动子直接控制HOTAIR表达。HOTAIR和BET蛋白控制剂I-BET151的过度表达消除了BET溴结构域控制剂的抗增殖活性，提示BET蛋白通过HOTAIR部分调节细胞增殖。此外，HOTAIR-miRNA轴在人类神经胶质瘤的恶性增殖中起着重要作用。HOTAIR可以作为miR-141的内源海绵，通过DNA甲基转移酶1(DNMT1)促进miR-141在神经胶质瘤细胞中的启动子甲基化。超甲基化的miR-141可以控制纺锤体和激酶相关复合亚单位2(SKA2)的表达，较终导致肿瘤增殖。综上所述，这些结果表明，提高HOTAIR表达可以促进神经胶质瘤的生长，值得进一步研究。

　　2长链非编码RNAH19(LNCRNAH19)

　　LNCRNAH19是哺乳动物发育中较保守的标记基因H19转录产物之一。研究证明，H19是多种癌症(包括神经胶质瘤)的潜在致癌液。机制上，MYC原癌基因C-Myc的产物诱导H19非编码RNA的表达，从而促进脑胶质瘤的形成。此外，H19作为miRNA的前体，可以通过产生miR-675进一步决定癌症相关钙粘蛋白13(CDH13)的表达，从而促进脑胶质瘤的生长。H19的表达也可以促进癌细胞的细胞周期。

　　Li发现CDK6是细胞周期的关键调节因素，并参与了胶质瘤的生长过程，而H19一外显子的miRNA-675可以通过控制CDK6的表达来调节神经胶质瘤细胞系的不定向增殖和迁移。H19的表达是否与胶质瘤细胞的耐药性有关。研究指出，当替莫唑胺(TMZ)诱导时，H19低表达的胶质瘤细胞存活率较低。因此，目前认为LNCRNAH19是治疗胶质瘤的潜在目标之一。

　　以往的研究已经证实，具有自我更新能力的癌症干细胞(CSCs)可以促进肿瘤的产生，增加肿瘤的耐药性。H19是胎盘中表现较高的LNCRNA之一，是在内胚层和中胚层胚胎组织中，出生后表现水平会相对下降。也就是说，H19涉及维持造血/胚胎干细胞表达，是H19可以维持胶质瘤细胞的干细胞特性。Jiang等进一步证实了这一结论。他们发现H19在CD133阳性脑胶质瘤细胞中表现出色，H19水平的提高促进了脑胶质瘤细胞、CSCs和血管的入侵。以上说明H19表达水平的提高与肿瘤生长的加速有关。虽然H19在维持胶质瘤生长方面起着关键作用，但其确切机制尚不清楚，仍需进一步研究。

　　3结直肠肿瘤差异表达基因(CRNDE)

　　LNCRNDE较初是Derien等人发现的一种非编码RNA，用于诊断结肠直肠肿瘤。它在神经生物学和病理学中反复被提及，如GBM(GBM中较明显的LNCRNA比正常脑组织增加了32倍)，CRNDE在星形细胞瘤中的表达增加。在神经胶质瘤组织中表达不同的129个LNCRNA中，CRNDE一直被认为是正调能力较强的LNCRNA。CRNDE的过度表达导致胶质瘤细胞的侵袭和迁移，而CRNDE的切除可以控制致癌基因的活性。