脑胶质瘤化疗耐药机制(胶质瘤化疗)

　　脑肿瘤耐药性是指肿瘤细胞对通常能杀死肿瘤细胞的抗癌药物不敏感或敏感性降低，表现为只对一种或一种结构相似的药物耐药性，也可以对各种生化机制和化学结构完全不同的药物耐药性，即多药耐药性(multidrugresistance、mdr)。耐药性是化疗失败的主要原因。根据临床表现，可分为原发性耐药性(即一开始使用时出现耐药性)和继发性耐药性(化疗过程中出现的耐药性)。为了提高化疗的疗效，减少或消除这种耐药性，揭示耐药性机制重要。目前已成为研究热点，取得了成果，主要包括以下机制。

　　减少肿瘤细胞药物的积累。

　　1.1MDR基因及其产物P-糖蛋白(Pglycoproten、P-gp)是MDR1基因编码的产物，是一种排出性膜泵，属于ATP依赖的转运蛋白，可将化疗药物从瘤细胞转移到细胞外，从而降低细胞内药物浓度，从而降低疗效，产生耐药性。Noack等通过对脑胶质瘤细胞P-gp的干扰发现，细胞对长春新碱和阿霉素的敏感性明显提高。Sebacher等研究发现，在脑胶质瘤化疗过程中，随着次数的增加，P-gp的表现呈上升趋势，表明胶质瘤既有原发性耐药性，又有化疗诱导或增强肿瘤细胞耐药性的双重因素。与此同时，还发现胶质瘤细胞和人体血脑屏障中存在耐药基因MDR1的表达。通过对脑胶质瘤皮下模型和颅内模型的比较分析发现，MDR1不表达，而P-gp只表达在颅内模型的血管内皮细胞中，表明脑屏障中MDR1表达可能是耐药性现象的主要原因。

　　1.2MDR蛋白

　　MRP是一种非钠依赖药物排出泵，属于ATP相关的转运蛋白超家族。MRP1和MRP3是目前研究较多的两种。Tivan发现，胶质瘤细胞系中MRP1和MRP3的过度表达与泊苷和长春新碱等耐药性有关，已成为耐药性研究的重要目标。

　　1.3肺癌耐药性相关蛋白

　　LRP可以独自于P-gp，在肺癌化疗耐药性中起着关键作用。研究发现，人脑胶质瘤细胞和血脑屏障也有表达，是肿瘤血管。LRP的过度表达可能与泊苷、顺铂等化疗耐药性有关，但具体机制尚不清楚。

　　1.4ATP结合盒转运蛋白

　　ABCC家族共有9名成员，广泛分布人体内，参与重要物质的转运。许多化疗药物是它们的转运基础，过度表达往往与化疗的耐药性有关。ABCC基因的变异可能导致物质转运和化疗耐药性的变化。目前，它被认为是研究耐药性的重要目标之一。

　　药物失活增加。

　　脑胶质瘤化疗耐药机制(胶质瘤化疗)研究表明，谷胱甘肽S转移酶是肿瘤细胞产生MDR的另一个重要因素。它是一种具有多种生物功能的二聚体蛋白质。它不仅能与亲脂细胞毒性药物结合，增加其水溶性，促进其代谢，还能催化亲电物质与谷胱甘肽结合，防止氧损伤，从而减弱抗肿瘤药物的细胞毒性作用。谷胱甘肽S转移酶π在上述过程中起着重要作用。此外，GST可以通过将外源性抗瘤药物与谷胱甘肽耦合来促进毒性分子的排出，降低细胞毒性。

　　药物靶点减少。

　　3.1拓扑异构酶II

　　Topⅱ具有切割环状双链DNA的作用，以确定DNA复制的顺利进行。烷化剂等化疗药物之所以能起到抗肿瘤作用，是因为它们能以Topⅱ等核基质为目标，控制其活性。研究发现，Topⅱ在胶质瘤中的表现明显增加，这可能是胶质瘤化疗耐药性的重要原因之一。

　　3.2金属硫蛋白。

　　它具有降低顺铂细胞毒性的作用，多种肿瘤的化疗耐药性已被证明与其密切相关。古驰证实其在胶质瘤中的过度表达与化疗耐药性有关，这也是胶质瘤预后差的重要原因。

　　凋亡与抗凋亡机制失衡。

　　4.1P53基因/蛋白质。

　　P53是一种抑癌基因，包括野生型和变异型。野生型可诱导肿瘤细胞凋亡，从而控制肿瘤细胞的生长和增殖；变异型在失去抑癌基因功能的同时，也会失去肿瘤细胞凋亡信号。Qin等研究发现，O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNAmethyltransferase在干扰或删除P53基因后引起的耐药性。

　　4.2Bcl-2基因/蛋白质。

　　Bcl-2基因属于调节细胞凋亡的基因家族。过度表达Bcl-2会对肿瘤细胞造成损伤，但这种损伤会转化为无效的死亡信号，降低甚至不会死亡。Bcl-2被认为是一种新型的耐药基因，可以通过控制细胞凋亡来产生耐药性。

　　同源箱A9基因4.3。

　　脑胶质瘤化疗耐药机制(胶质瘤化疗)，同源盒基因属于转录因子家族，在细胞分化和胚胎发育过程中起着主控基因的作用。HOXA9基因的过度表达可以通过PI3K信号通路直接诱导TMZ耐药性，与MGMT甲基化无关；MGMT水平也可以通过核转录因子-KB信号通路提高，间接诱导TMZ耐药性。

　　DNA修复机制5MDR。

　　肿瘤细胞DNA修复系统可以修复化疗造成的损伤，从而抵抗化疗。

　　5.1MGMT。

　　Lamb和其他研究认为，在MGMT缺失的背景下，错配修复基因会导致双链断裂和潜在的染色体突变。MGMT可以修复化学烷基化的鸟嘌呤，从而防止DNA交联的形成，降低化学细胞毒性。Yang发现MGMT蛋白表达与患者的生存期密切相关。MGMT阳性患者的生存期明显比阴性患者长，MGMT阳性患者的化疗更敏感。因此，MGMT被用作预后和化疗敏感性判断的指标。

　　5.2核苷切除修复基因。

　　NER和MGMT可以在肿瘤耐药性中发挥互补作用。MGMT只能修复化疗药物烷基化的鸟嘌呤，防止交联的形成，而NER在交联形成时可以起到修复的作用。DNA错配修复基因可以维持DNA复制的保真性，控制基因变异。细胞DNA错配修复基因功能缺陷与各种抗肿瘤药物(顺铂、阿霉素、6-硫鸟嘌呤)的耐药性密切相关。

　　肿瘤干细胞和MDR。

　　Schonberg等一次明确提出肿瘤干细胞假设。Liu等研究发现，胶质瘤也有这种具有干细胞特征的细胞，即胶质瘤干细胞(Gliomastemcels，GSCs)。肿瘤复发被认为与这类细胞密切相关，GSCs耐药性强，可能与化疗耐药性直接相关。Tobias等研究发现，CD133+细胞具有天然耐药性，MDR1和MRP1的过度表达也是胶质瘤多药耐药性的重要原因。肿瘤干细胞耐药性的主要原因可能是缺乏靶点表达，从而逃脱了化疗药物的细胞毒性。

　　综上所述，胶质瘤化疗耐药性的机制研究涉及很多方面，TMZ作为胶质瘤化疗的优选药物，目前研究较为广泛。单克隆抗体、长链非编码RNA、微RNA、化疗耐药相关蛋白组学、信号通路和特异性控制剂、自噬凋亡、胶质瘤干细胞、胶质瘤微环境、靶向给药系统等。，使我们对胶质瘤化疗耐药性的机制有了更深的了解。但是他们目前是如何共享的。