IDH1/2突变引起脑肿瘤机制

　　IDH1/2突变引起脑肿瘤机制。现代分子生物学普遍认为，细胞中信息的表达不仅受到DNA序列遗传的调节，还受到表观遗传的调节，即在核苷酸序列不改变的情况下，基因的表达水平和功能发生变化，可以产生遗传表型。与IDH1/2突变相关的表观遗传修饰改变包括DNA和组蛋白的异常甲基化。由于2-HG在结构上与α-KG相似，可竞争性控制α-KG依赖酶，包括10-11移位(Teneleventranslocation、TET)蛋白家族TET2和组蛋白赖氨酸去甲基化酶，在DNA和组蛋白去甲基化过程中发挥着重要作用。因此，IDH1/2突变可导致DNA和组蛋白异常高甲基化，从而导致表观遗传异常修饰改变，影响一些相关基因的转录表达，从而导致肿瘤的发生。缺氧诱导因素-1α(Hypoxia-induciblefar1α、HIF-1α)有学者证实，2-HG可竞争性控制α-KG依赖于脯氨酸羟化酶的活性，导致细胞内HIF-1α水平升高，诱发肿瘤。

　　相反，Koivunen发现2-HG可以激活另一种脯氨酸-4-羟化酶，从而促进HIF-1α泛素化降解，降低细胞内HIF-1α水平。此外，IDH1/2突变可导致分化相关基因的高甲基化，从而控制肿瘤细胞的分化，使肿瘤细胞处于低分化状态；2013年成功开发了IDH1/2突变的小分子控制剂。研究证实，小分子控制剂可以控制肿瘤的生长，促进相关分化基因组蛋白的去甲基化，进而诱导肿瘤细胞的分化。有趣的是，体外低剂量控制剂处理IDH1/2突变的胶质瘤细胞可以控制其生长，但胶质瘤细胞的DNA高甲基化状态没有改变，也没有诱导肿瘤细胞的分化，这意味着逆转IDH1/2突变的胶质瘤高甲基化表型并不是控制其生长所必需的IDH1/2突变引起的其他未知变化可能在肿瘤增殖过程中发挥重要作用。