STAT1与脑胶质瘤的关系

　　STAT1与脑胶质瘤的关系。STAT1是一个被发现的STATS家族成员。其编码基因位于1号染色体上，由750个氨基酸残基组成，分子量为91kda，通过酪氨酸激酶(januskinase，JAK)和有丝分裂素激活蛋白质激酶(mitogen-activatedproteinkinases，MAPK)激活C端激活区保守的酪氨酸和丝氨酸残基磷酸化，形成二聚体后易位进入细胞核调节靶基因，其主要信号通路依赖于干扰素(interferon，IFN)。

　　研究证实，STAT1在人类正常脑组织中表现较高，而在人类神经胶质瘤组织中表现较低或不表现，通过一系列实验证明STAT1对胶质瘤有控制作用，主要通过促进细胞凋亡、控制细胞增殖、负调节细胞周期、控制肿瘤血管生成、减弱肿瘤迁移和侵袭能力等方式发挥作用。

　　控制增殖，促进凋亡

　　大量研究表明，STAT1可以控制恶性肿瘤的增殖，促进凋亡。国内学者Ju等通过瞬时转染获得高表达STAT1的U87细胞模型。AnnexinV/PI双染流检测显示，与Mock和PBabe组相比，PSTAT1组U87细胞的早期凋亡率和晚期凋亡率明显提高。PI染色流检测显示，与Mock和PBabe组相比，PSTAT1组G0-G1期细胞比例明显提高，S期比例明显下降。此外，在PSTAT1组G0-G1期之前，出现了亚二倍体峰。上述结果表明，STAT1可以诱导胶质瘤U87MG细胞凋亡。同时，利用westernblot检测到促凋亡蛋白半胱氨酸蛋白酶9，Bax表达水平提高，抗凋亡蛋白Bcl-2表达水平明显降低。

　　由此可见，STAT1可以通过诱导细胞凋亡和控制细胞增殖来控制脑胶质瘤的生长。同样，在研究缺氧状态下STAT1在胶质瘤进展中的作用时，一些学者发现STAT1通过表达控制了U251的增殖，控制了肿瘤的生长，延长了异种移植小鼠的整体生存时间。体内实验也证实了STAT1的抗癌作用。

　　还有证据表明，STAT1可以通过直接蛋白质-蛋白质的相互作用来调节细胞死亡。STAT1与肿瘤抑癌基因p53相互作用，促进p53转录，控制p53控制剂E3泛素蛋白连接酶MDM2的表达，从而增强阿霉素和顺铂诱导的细胞凋亡。此外，STAT1通过自噬诱导细胞凋亡。在人类肝癌细胞系统和原发性肝癌细胞中，STAT1诱导自噬形成和癌细胞死亡。

　　综上所述，STAT1可以通过多种方式促进肿瘤细胞凋亡，控制肿瘤细胞增殖。

　　免疫监测

　　肿瘤的发生和发展与机体的免疫功能密切相关。一方面，肿瘤细胞主要通过免疫控制和免疫耐受逃避机体的免疫监测，导致肿瘤的发生；另一方面，身体通过免疫反应机制对肿瘤发挥抗作用。研究表明，恶性肿瘤细胞逃避免疫监测通常是损害IFN-γ/STAT1信号通路、突变或沉默信号通路中的关键基因，降低机体免疫系统对肿瘤的敏感性，从而直接控制IFN-γ/STAT1信号通路激活的T细胞或自然杀伤细胞(naturalkilercell、NK)的凋亡和抗增殖作用。然后，IFN-γ/STAT1诱导的肿瘤免疫监测通过以下机制进行介导，包括诱导肿瘤抗原丢失、增加肿瘤细胞中程序性死亡配体1(PD-L1)、向肿瘤部位募集骨髓来源控制细胞和肿瘤相关巨噬细胞。

　　一项关于黑色素瘤的研究发现，IFN-γ激活STAT1可以诱导肿瘤细胞中免疫检查点蛋白质PD-L1的增加，肿瘤细胞中的IFN-γ信号转导通过STAT1相关的表观遗传学和转录组学改变增加了对免疫检查点阻断的抗性，使黑色素瘤对放疗和免疫检查点控制剂具有抗性。

　　另一项研究发现，PSTAT1和粘液病毒抗性蛋白A(MxA)在胶质瘤中的表达高于正常组织，在应用小干扰RNA沉默MxA后，观察到PD-L1的下降，主要组织相容性复合体(MHC)I和II的高表达，以及NK细胞裂解的易感性增加，这表明自分泌干扰素信号传导有助于神经胶质瘤细胞避免免疫监测。

　　控制血管生成

　　肿瘤高度依赖于提供氧气和营养的新血管形成，这是由内皮细胞的增殖和迁移以及促进血管生成和控制血管因子的平衡决定的。众所周知，血管内皮生长因子是促进血管内皮细胞增殖和肿瘤细胞分化、增殖、迁移、增氧和形成纤维网络结构，帮助肿瘤细胞迁移的关键调节剂。STAT1的抗血管生成作用已在多个实验模型中得到证实。在血管平滑肌细胞实验中，STAT1通过控制缺氧诱导因子1α缺氧诱导因子1α(HIF1a)的转录来调节VEGF表达，从而控制血管生成。

　　在一项敲除STAT1基因的体外实验研究中，VEGF的表达增加，而STAT1表达后，肿瘤细胞凋亡，促进血管生成分子低表达，如VEGF、碱性FGF(BFGF)、基质金属蛋白酶2(MMP)和MMP-9。此外，STAT1控制诱导血管生成分子HIF1a在胶质瘤细胞中的转录活性。