替莫唑胺治疗脑胶质瘤有用吗?胶质瘤是最常见的颅内恶性肿瘤,基于手术治疗,但化疗在几乎所有新诊断的弥漫性胶质瘤(WHO分级二级~四级)的治疗中起着重要作用。手术联合放化疗是目前新诊断的胶质母细胞瘤的标准治疗方案,其中替莫唑胺作为最具代表性的化疗药物,受到广泛关注。本文总结了TMZ在治疗胶质瘤方面的新进展。
替莫唑胺治疗脑胶质瘤有用吗?增加胶质瘤对TMZ的敏感性
即使在广泛的手术切除和术后化疗后,恶性胶质瘤也很可能复发。虽然TMZ是一种相对较新的化疗药物,对胶质瘤有很好的治疗效果,但它只持续几个月,然后许多胶质瘤会产生耐药性。澄清胶质瘤细胞对TMA的耐药性是增加TMZ敏感性的关键。胶质瘤细胞对TMZ治疗的反应是G2/M阻滞,而不是细胞凋亡。
多发性胶质母细胞瘤对TMZ化疗的耐药性主要是由于DNA修复蛋白O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguneDNAmethyltranferase、MGMT)表达上升所致。PI3K/AKT信号通路、JAK2/STAT3信号通路、Wnt/β-catenin信号通路和P38MAPK/Nrf2信号通路是胶质瘤对TMZ耐药性的主要信号通路。ATP结合箱转移蛋白质排出。肿瘤细胞自噬也引导了胶质瘤对TMZ的耐药性。
微小核糖核酸(microRNA,mi,miRNA)化疗增敏靶点
MiRNA是一种非编码单链RNA分子,长度为20~24个核苷酸,在基因表达和调节中发挥着重要作用,特别是在细胞增殖、分化和凋亡方面,使其在调节胶质瘤对化疗敏感性方面具有巨大潜力。Ma等研究发现,MiRNA-196b表达减少显著增加了胶质瘤细胞对TMZ的敏感性。
Li等研究发现,MiRNA-9的过度表达增强了胶质瘤细胞对TMZ的敏感性。Zhang等研究发现,MiRNA-181b-5p表达的提高直接作用于BCL-2,增加了胶质瘤细胞对TMZ的敏感性。Wu等研究发现,MiRNA-302c可以通过抑制P-gp的表达来增强胶质瘤细胞对TMZ的化疗敏感性。
长链非编码RNA(longnon-codingRNA,lncRNA)化疗增敏靶点
LNCRNA是一种非编码RNA分子,长度超过200个核苷酸,在细胞增殖分化和肿瘤发生发育中起着关键作用。与一般RNA传递遗传信息的功能不同,LNCRNA一般起着调节细胞的作用。一些LNCRNA在胶质瘤中表现异常。
段然等研究发现,LNCRNAPOU3F3是促进高级胶质瘤细胞对TMZ耐药性的关键因素,其机制可能是LNCRNAPOU3F3通过提高MGMT表达来影响高级胶质瘤对TMZ的耐药性。并非所有的LNCRNA都会导致胶质瘤化疗耐药性。马飞等研究发现,LNCRNARMRP通过JAK2/STAT3信号通路提高了胶质瘤细胞对TMZ治疗的敏感性。
其他化疗增敏靶点
Wang等研究发现,ASPM.CCNB1.EXO1.KIF23等基因与TMZ治疗反应呈负相关。此外,这四个基因的表达与同源重组有关;值得注意的是,与低表达组相比,这四个基因高表达组的整体DNA甲基化水平明显降低,而MGMT甲基化水平没有明显差异;这四个基因降低TMZ疗效的方法可能与未知嗅觉受体Or51f2有关,而不是MGMT。