碳离子放射治疗脑胶质瘤的研究进展

　　胶质瘤是较常见的原发脑恶性肿瘤之一，高级别胶质瘤约占全部颅内恶性肿瘤的15%。保健治疗神经胶质瘤的标准,根据国际卫生组织(世卫组织)肿瘤年级,一直保持平稳在过去的几十年里,包括手术切除之后,辅助放疗和化疗。

　　尽管的治疗,特别是优质神经胶质瘤的预后仍然贫穷。与传统光子治疗相比，重粒子放射治疗，特别是碳离子放射治疗(CIRT)，利用了独特的物理和生物学原理，并已被提出作为一种新兴的治疗模式，对治疗关键器官的放射性耐药肿瘤(如胶质瘤)有潜在的好处。目前在5个国家(日本、德国、中国、意大利和奥地利)有12个中心正在治疗CIRT患者。

　　碳离子放射治疗的物理学

　　与传统的光子治疗相比，碳离子放射治疗利用了独特的物理特性，提供了理论优势。带电粒子，如碳离子，在深度表现出一个特征的能量分布，称为布拉格峰。粒子沉积水平尚低的能源进入靠近组织,直到他们达到深度,在多数的能量释放。与光子放射治疗,组织远端靠近深度接收小剂量,尽管重离子表现出碎片的尾巴,远端低剂量合成与分散粒子。此外，较重的粒子比光子在更大的深度显示出更陡的横向剂量半影。尽管目前存在一些限制CIRT使用的问题，但这些特性打开了在限制邻近正常组织剂量的同时向目标输送更高剂量的可能性。与基于光子的治疗相比，CIRT的治疗速度较慢，可能会带来运动的不确定性，限制了尖锐半暗带的好处。此外，与传统的基于光子的治疗方法相比，这些潜在的优势需要更高的经济成本，而且目前还缺乏长期的数据。

　　碳离子放射治疗的生物学

　　虽然碳离子治疗的确切放射生物学机制尚未被完全引出，但与光子治疗相比，碳离子治疗有一些理论上和观察到的优势。碳离子具有更高的相对生物efectiveness (RBE, defned efectiveness的比率在细胞类型的辐射比250 keV光子)与光子和质子相比,碳的RBE从1.1到3.74体外,根据细胞系研究。非重新连接的DNA断裂与细胞死亡之间有很强的相关性，碳离子诱导的双链断裂比光子更严重，对肿瘤DNA损伤的修复效果更差。有趣的是，在一项碳辐照后的研究中，79.9%的细胞出现了大量G2/M期阻滞，这种阻滞持续到48小时血周期。在光子放射治疗中，尽管细胞杀伤与照射时间和剂量直接相关，但碳未发现这种相关性。这些肿瘤特异性碳放射生物学上的差异表明，碳离子疗法可以提供一种替代的抗癌生物制剂，类似于开发一种新的靶向药物。

　　细胞杀灭原理

　　碳离子诱导细胞死亡的确切机制是一个活跃的研究领域。在NP-2人胶质瘤衍生细胞系中，凋亡、自噬和细胞衰老被发现有助于碳离子辐照后的细胞死亡。此外，还可以看到非典型有丝分裂，核凝结，细胞质增大，线粒体肿胀，细胞骨架和次级溶酶体增多。临床前研究发现，在胶质母细胞瘤细胞系中，涉及PARP-1/AIF通路的caspase-independent凋亡在碳离子辐照后的细胞杀伤中起着作用，这可能是继发于氧化损伤。辐射后，8-OHdG、PRP-1和AIF转运水平增加，支持了这一结论。此外，神经酰胺已被证明是p-53独自凋亡通路中的一个因子，并可能作为延迟凋亡和有丝分裂巨噬细胞之间的分子桥梁。在临床上，这是一个需要认识的重要概念，因为体外数据表明，考虑到依赖于凋亡通路，人类神经干细胞对CIRT具有更高的敏感性。尽管与基于光子的治疗相比，深度剂量分布有所好转，但在CIRT中存在增加正常组织毒性的担忧。考虑到较高的RBE，因此对细胞杀伤的细胞周期依赖性更小，正常组织的细胞杀伤率可能更高，因此降低了CIRT的治疗增益。

　　因此，考虑到影响邻近正常组织的可能性，特别是在高度膨胀的肿瘤背景下，仔细的靶区轮廓是至关重要的。

　　碳离子放射治疗有几个放射生物学和物理原理，使它有希望替代治疗原发性胶质瘤。早期临床研究表明，单独使用或作为辅助使用时，碳离子放射治疗是顺利合适的。未来的研究，如克利奥帕特拉和辛德瑞拉的试验，将有助于进一步确定碳放射治疗在神经胶质瘤治疗中的作用。

　　参考文献：Doi：10.1007 / s11060-019-03303-y