CAR-T细胞疗法治疗脑胶质瘤

　　CAR-T细胞疗法治疗脑胶质瘤，CAR-T疗法是一种新型细胞免疫治疗方法。CAR是一种由胞内信号传导区、跨膜区和胞外抗原结合区3部分组成的人工融合蛋白，其抗原结合区可特异性识别肿瘤相关抗原。CAR-T技术是将靶抗原受体基因片段通过载体整合进入正常T细胞基因序列，形成嵌合抗原受体T细胞，被重新编码的T细胞获得特异性识别和攻击杀伤肿瘤细胞的能力。

　　目前CART疗法在急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等多种血液肿瘤和部分实体肿瘤如黑色素瘤、胰腺癌、肺癌等显示出良好的治疗效果。CAR-T用于胶质母细胞瘤的治疗近期已引起肿瘤学界广泛关注。Brown等报道应用靶向IL13Rα2的CAR-T瘤腔内注射治疗3例复发GBM，发现患者对CAR-T输注均耐受良好，1例患者在输注后迅速出现炎性坏死反应，其中2例患者获得短暂治疗效果，1例患者在输注后行手术活检，病理结果显示IL13Rα2表达下降。初步展示了CAR-T疗法在GBM治疗中的顺利性与可行性。

　　之后，Brown等报道了1例瘤腔和脑室双通路注射IL13Rα2靶向CAR-T细胞成功治疗复发GBM的病例，患者因CAR-T治疗获得疾病缓解7.5个月，从而证实了IL13Rα2作为GBM免疫治疗靶标的可行性和合适性。针对其他肿瘤相关抗原的CAR-T临床研究也在GBM中取得成效。O'Rourke等开展的一项Ⅰ期临床研究，采用靶向表皮生长因子受体突变体Ⅲ（epidermal growth factor receptor variantⅢ，EGFRvⅢ）的CAR-T细胞治疗10例复发性/难治性GBM患者。

　　EGFRvⅢ在初诊GBM中表达率约为30%，通常认为与较差的预后相关。患者接受单剂量静脉输注CART细胞，全部患者输注后1个月内外周血实时荧光定量聚合酶链反应（real-time quantitative polymerase chain reaction，qPCR）和流式细胞仪均检测到循环CAR-T细胞。部分患者在CAR-T输注后接受了手术，发现输注后肿瘤区域存在CART-EGFRvⅢ细胞浸润和激活迹象，且GBM细胞中EGFRvⅢ的表达水平下降。临床研究过程中未发现脱靶效应和细胞因子释放综合征等严重不良反应。

　　尽管本项Ⅰ期临床研究的主要终点是顺利性，而不是治疗效果，但1例患者在输注CAR-T细胞18个月后病情仍保持稳定，7例患者的生存时间较预期均有所延长，中位总生存期251d。该研究一次报道CAR-T细胞可成功跨越血－脑脊液屏障到达脑部肿瘤，并观察到良好的顺利性。Ahmed等开展一项CAR-T靶向人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）治疗进展GBM的Ⅰ期临床研究，采用剂量爬坡方式，细胞输注剂量1×（106～108）/m2，16例可评估患者中位生存期11.1个月，治疗效果显示部分缓解1例，疾病稳定7例，疾病进展8例，未发现剂量限制性毒性。

　　另外，靶向CD70、神经节苷脂2（ganglioside，GD2）或生促红素人肝细胞A2（erythropoietin producing hepatocelluar A2，EphA2）的CAR-T治疗胶质瘤的研究也取得进展。CAR-T在胶质瘤治疗中的应用仍处于探索阶段，已报道的临床研究中并未发现严重危及生命的CRS或治疗相关神经毒性，但其合适率和作用持续时间远逊于血液肿瘤，且有研究显示CAR-T细胞输注后肿瘤区域的调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）浸润增加，免疫控制分子如IDO1、PD-L1和白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）等表达升高，表明肿瘤在CAR-T细胞输注后产生了局部免疫控制反应，显示出脑肿瘤对免疫治疗反应的复杂性，也提示CAR-T联合IDO1、PD1/PD-L1控制剂等治疗GBM可能具有的应用前景。