脑膜瘤基因治疗前景如何？

　　脑膜瘤是典型的生长缓慢的中枢神经系统(CNS)肿瘤，起源于蛛网膜帽细胞，属于蛛网膜较外层。脑膜瘤是成人中枢神经系统二大较常见的原发性肿瘤，仅次于多形性胶质母细胞瘤(GBM)，每年估计发病率为每10万人2.3例。这些肿瘤大多数被认为是良性的，但是尽管5年生存率达到90%，20年生存率大约为53%颅内脑膜瘤占中枢神经系统脑膜瘤的大概率(脊柱病变约占2%)。有几个危险因素与这些肿瘤的发生有关，其中包括女性、激素替代疗法、高龄、神经纤维蛋白2(NF2)基因缺失、电离辐射和头部创伤。脑膜瘤通常是散发的，但在2型神经纤维瘤病、1型多发性内分泌瘤或Li-Fraumeni、Turcot、Gardener、von Hippel-Lindau、Cowden或Gorlin综合征患者中可以遗传。

 

　　目前对脑膜瘤患者的治疗标准是肿瘤的全部切除，由于肿瘤的位置和/或手术的发病率，这一壮举有时很难实现。因此，只有不到50%的患者实现了完全切除，而宏观完全肿瘤切除(Simpson分级1-3)15年随访后的复发率高达32%。另一方面，放疗和化疗对这些肿瘤患者有潜在的好处，但这些治疗方法在脑膜瘤治疗中的作用仅限于次全切除或由于肿瘤的关键位置而几乎无法治疗的病例。

 

　　近年来，脑膜瘤的分子遗传学研究受到越来越多的关注。研究主要集中在肿瘤控制基因、癌基因和细胞信号通路，包括它们在这些肿瘤的发展、侵袭性和复发中的作用。由此产生的信息导致了人们对潜在的基于基因的治疗方法越来越感兴趣。这些新方法，特别是基因疗法，旨在通过对癌细胞进行基因改造来治疗脑膜瘤。神经外科医生需认识到，了解基于基因的治疗背后的原理及其潜在的治疗益处的重要性，因为未来的医学将趋向于更少的侵入性、更有选择性和更顺利的治疗方案。

 

　　脑膜瘤的组织病理学

 

　　国际卫生组织(WHO)根据细胞类型、有丝分裂活性、细胞结构、坏死和脑侵犯将脑膜瘤分为几个等级。良性类型(世卫组织I级)是较常见的，占全部病例的80%。其次是非典型脑膜瘤(国际卫生组织II级，15%-20%)和间变性脑膜瘤(国际卫生组织III级，1%-3%)。I级肿瘤在组织学上分为脑膜上皮性、纤维性、移行性、砂粒性、血管瘤性、微囊性、分泌性、富含淋巴浆细胞性或化生性。II级脑膜瘤更具侵袭性，被分类为透明细胞型或脉络膜型。III级脑膜瘤被认为是恶性的，分为横纹肌样或乳头状亚型。不幸的是，这种不同的组织学亚型的具体分子遗传基础尚未确定。

 

　　基于遗传学的癌症治疗背后的原理

 

　　基因治疗包括将遗传物质(完整基因或基因片段)人工分配到宿主细胞中。一般的体细胞基因治疗策略包括基因扩增治疗、靶向杀伤特定细胞和靶向控制基因表达。基因增强疗法对于由基因功能丧失引起的疾病是有用的。当插入的基因引起细胞凋亡(自杀基因)或当表达的基因增加细胞被特定药物杀死的敏感性时，直接杀死细胞是可能的。靶向突变校正包括当常驻突变产生显性负效应时对其进行校正，较后靶向控制基因表达允许在DNA、RNA或蛋白质水平选择性阻断单个基因。

 

　　脑肿瘤的基因治疗

 

　　脑瘤基因治疗的应用主要集中在利用病毒载体治疗GBM。治疗性病毒以基因工程复制型或复制型病毒的形式存在。前者起溶瘤病毒的作用，后者仅起载体的作用。溶瘤病毒选择性感染癌细胞，在癌细胞内复制，并导致细胞溶解。目前研究用于脑癌的病毒包括单纯疱疹病毒(HSVs)、腺病毒(Ad)、痘苗病毒、逆转录病毒等。

 

　　HSV-1是一种双链DNA病毒，其基因组约有80个基因(152 kb)。基因的改变胸苷激酶基因(传统知识),核糖核苷酸还原酶ICP6/RR和/或ICP34.5/γ34.5例如，将病毒复制限制在快速分裂的细胞中创造更顺利的溶瘤病毒。这种改变阻止了病毒在正常脑组织中的复制，从而预防了危及生命的脑炎。必需的立即早期基因的缺失(例如，ICP4和ICP27)可产生复制缺陷型HSV-1，其可单独用作递送治疗性遗传物质的载体。

 

　　腺病毒也是双链线性DNA病毒，但与HSV相比基因组较小(36 kb)。这些病毒可以通过其基因组早期区域的缺失(E1A、E1B、E2、E3或E4)或通过用感兴趣的特定治疗基因替换必需基因而变得无复制能力。腺病毒可用于将肿瘤控制基因(肿瘤控制基因的野生型插入)或前体药物活化酶如HSV-胸苷激酶递送至癌细胞。野生型的递送p53对脑瘤细胞有控制作用，有证据表明在体外和体内均可控制神经胶质瘤的生长。溶瘤腺病毒也成为脑瘤患者的替代疗法。

 

　　痘苗病毒是一种有包膜的双链DNA病毒，生命周期小于6小时。这种病毒在其痘苗生长因子靶向缺失后可用作合适载体(VGF)和坦克基因。交付p53,白介素-2，和白介素-12在联合协同治疗中显示出对小鼠神经胶质瘤生长的控制。

 

　　逆转录病毒是独特的，因为在整合到宿主基因组之前，它们使用逆转录酶将其遗传信息转化为DNA。逆转录病毒载体主要用于将自杀基因递送至癌细胞，其显示出增加细胞对化疗药物的脆弱性并诱导细胞凋亡。单纯疱疹病毒-坦克已经通过逆转录病毒传递到肿瘤细胞，增加了细胞对更昔洛韦的敏感性。

 

　　也可用于基因治疗的其他病毒是新城疫病毒、呼肠孤病毒、水泡性口炎病毒、脊髓灰质炎病毒和麻疹病毒。此外，并非全部的病毒载体都是相同的。例如，腺病毒能够转导未分裂和正在分裂的细胞，并携带高达8 Kbp的异源DNA，但它们具有高免疫原性。HSV适合作为溶瘤病毒，并且可以携带高达50 Kbp的异源DNA，但是它具有残留细胞毒性的风险，并且大多数人对其具有部分免疫力。

 

　　另一种可以应用的基因治疗策略是使用干细胞作为溶瘤病毒载体。这种方法的一个优点是病毒可以在血管内分配，从而逃避抗病毒免疫并能够从远处到达肿瘤。加载了Ad-δ24 RGD的间充质基质细胞能够迁移并感染脑内神经胶质瘤，而单独使用Ad-δ24 RGD则不能。

 

　　总结

 

　　脑膜瘤基因治疗的较大限制是肿瘤发生、发展和恶性的分子和遗传基础尚未完全了解。尽管分子分析已经开始揭示肿瘤控制基因、癌基因和信号通路在脑膜瘤生物学中的作用，但仍需要以大规模全基因组关联研究和高通量测序的形式进行更多研究。同时，顺利合适的基因转移方法也需是研究课题。两个关于GBM基因治疗的临床试验失败了，因为基因传递到肿瘤细胞的速率低。

 

　　不要忘记，癌症是一种复杂的疾病，通常是多种突变和基因异常的结果。将基因转移到每个单独的癌细胞中实际上是不可能的，因此研究还应该集中在编码治疗蛋白(包括凋亡诱导蛋白，免疫刺激因子，和前药活化酶)攻击整个肿瘤，而不仅仅是单个细胞。基因治疗不能被理想化为单一疗法的替代方案，而应被视为战略组合的一部分，其较终目标是协同工作，以较佳方式治疗患者。