脊索样脑膜瘤真的活不长？脊索样脑膜瘤的遗传学和基因组分析

脊索样脑膜瘤是一种少见的脑膜瘤，其特征是大量粘液基质中有大量嗜酸性细胞索。20世纪70年代以来，人们就注意到“黏液样”、“软骨母细胞性”和类似脊索瘤的脑膜瘤的描述，但这些肿瘤一开始被分类并称为脊索瘤是在1988年。肿瘤表现出明显的瘤周淋巴浆细胞炎症，类似于Castleman肿瘤（淋巴结血管滤泡增生），并且发生在具有Castleman综合征其他全身表现的年轻人身上，包括微细胞性贫血、多克隆性丙种球蛋白病或肝脾肿大，其中大多数在肿瘤切除后消失。
 
较近几项研究检测了脊索样脑膜瘤的遗传和表观遗传学特征。
脊索样脑膜瘤队列中的侵袭性行为与常规非典型脑膜瘤中发现的伴随非典型组织学和遗传分子改变有关。与之前的研究相比，我们报告了脊索样脑膜瘤独特的甲基化特征，染色质重塑基因突变的富集，以及在这个相对较小的队列中主要是良性的临床过程。
 
从人口学角度来看，1995年至2018年间，脊索样脑膜瘤占我们机构全部切除脑膜瘤的0.79%，与之前报道的频率在0.36%至1.64%之间一致。平均发病年龄为46.9岁，比非脊索细胞脑膜瘤年轻近十年（平均55岁）。与普通人群相比，这一特征增加了遗传或非遗传风险的可能性，从而增加了早期发生脑膜瘤的机会。然而，由于缺乏任何重要的脑瘤家族史，且缺乏多发性肿瘤患者，因此反对脊索细胞脑膜瘤患者的种系肿瘤预处理。
 
在遗传学上，先前的研究发现，脉络膜脑具有非脉络膜脑膜瘤常见的sparce NF2、TRAF7、KLF4、SMO、AKT1和SMARCB1突变。据此，我们的研究发现NF2和AKT1各有一例突变，没有SMO或SMARCB1突变。TRAF7和KLF4不包括在我们相对较小的NGS面板中。与非脉络膜脑膜瘤相比，我们的脉络膜组在染色质重塑基因EP400、KMT2C和KMT2D突变方面相对丰富。EP400（E1A结合蛋白，400KD）是TIP60/EP400复合物的中央ATP水解亚单位，利用ATP水解产生的能量重组染色质和基因表达。KMT2C和KMT2D是2型赖氨酸甲基转移酶，形成称为COMPASS复合物（与Set1相关的蛋白质复合物）的核调节结构的重要。KMT2C/D介导赖氨酸4处组蛋白H3的单甲基化和三甲基化（H3K4me1和H3K4me3）。这些突变并不存在于每一个脉络膜病例中，也见于非脉络膜脑膜瘤。
 
在一项比较468例良性原发性脑膜瘤和88例非典型原发性脑膜瘤的大型遗传学研究中，Harmanci等人报告称，非典型队列中发现的富集的体细胞突变基因是NF2，它与基因组不稳定性或SMARCB1突变同时发生。这一发现在我们的脊索动物群中也成立。仅在1例NF2截短突变伴染色体不稳定的病例中发现复发，非典型组织学与22q缺失相关。同样，在Georgescu等人中，较差预后组（ED2）有75%的病例出现NF2突变，71%的病例出现22q缺失。中间预后组（ED3）有12%的NF2突变，85%的22q缺失。良性组（ED1）NF2突变率为0%，22q缺失率为25%。在Sugur等人中，15例脉络膜脑膜瘤中有5例复发，均显示NF2基因位点完全或部分缺失；五例中有四例1p、14q、18p和22q缺失。综上所述，NF2突变和染色体不稳定可能是脊索细胞脑膜瘤复发的主要原因。
 
脉络膜成分的程度与肿瘤侵袭性之间的关系一直存在争议。有学者等报道，在42例脊索样脑膜瘤中，85.7%的复发肿瘤原发于 > 50%弦式图案。另有学者报告，与原发肿瘤相比，两种复发肿瘤中的一种的脉络膜成分增加。另一方面，在一系列41例脉络膜脑膜瘤中未发现脉络膜成分的程度与复发之间的相关性，Choy等人在一项大型荟萃分析中也未发现这种相关性。在我们的研究中，经过长期随访，全部具有单纯脉络膜形态的肿瘤均未复发。复发的病例原发肿瘤中有70%的脉络膜成分，3个单独复发标本中无明显的脉络膜成分。非典型特征，如脑内的侵袭性肿瘤巢、肿瘤周围的硬脑膜或骨，通常具有非脉络膜形态；坏死常发生在缺乏脉络膜基质的实性细胞增生区域。
 
已有少见的“粘液样脑膜瘤”个案报告，该脑膜瘤被认为是一种少见的化生脑膜瘤变体，通常表现为良性。脊索样脑膜瘤和粘液样脑膜瘤的区别在于形态学上，强调脊索样脑膜瘤的胞浆空泡化、细胞边界清晰和多边形细胞形状。目前还没有专门针对黏液样脑膜瘤的遗传分子研究。然而，一般来说，化生脑膜瘤在5号染色体增益中富集，并被归类为Ben-3甲基化类，这与我们的脊索细胞队列不同。
 
脊索样脑膜瘤目前被列为国际卫生组织2级。然而，这种命名在实践中为具有明显脉络膜基质但组织学为良性的肿瘤带来了一个难题，根据我们的经验，这种肿瘤表现为国际卫生组织1级脑膜瘤。Georgescu等人和Sievers等人都提出了脊索样脑膜瘤的三级分级系统，这取决于是否存在不同的突变和/或DNA甲基化亚类。如果DNA甲基化或群体遗传分析不可用，强烈建议报告是否存在任何其他非典型特征。
 
对甲基化差异较大的CpG进行tSNE、UMAP和层次聚类热图分析确实确定了一种独特的甲基化模式，将脉络膜脑膜瘤队列与非脉络膜对照队列分开。推测脊索细胞的形态可能在肿瘤发生早期发生了明显的遗传或表观遗传改变，这本身并不预示着侵袭行为。然而，获得高级别脑膜瘤的其他分子特征，如22q/NF2丢失、染色体不稳定和纯合CDKN2A/B缺失，会导致肿瘤进展。

不同脉络膜脑膜瘤系列中后一种高级别脑膜瘤分子特征的不同存在可能是这些研究中复发率不同的原因。尽管如此，这项研究仅限于单个机构的小型回顾性队列研究，容易出现意外的选择偏差。在未来的研究中，需要从更大的数据集中获得更多的数据进行确认。