髓母细胞瘤的新兴治疗进展 | 见证8年未复发的生存“奇迹”

　　髓母细胞瘤（MB）是常见的恶性儿童脑肿瘤，1-9岁儿童的发病率是成人的五到十倍。髓母细胞瘤被划分为四个不同亚组谱系：WNT、SHH、Group 3和Group 4。一则发表于《Brain Sciences》的研究总结了当前MB各亚组的治疗策略以及新兴疗法（如特异性抑制剂、免疫疗法和新型化疗方案等）。

　　01

　　不同分子分型的预后情况

　　Standard Treatment

　　WHO CNS5整合了4个分子分型，它们分别是WNT激活型、Sonic Hedgehog（SHH）激活型（根据TP53状态划分）、Group 3和Group 4，包含非WNT/非SHH的髓母细胞瘤。

　　WNT：约10%出现转移性疾病，但预后良好。

　　SHH：转移率多变；观察到较差的结局，特别是伴有TP53突变时。

　　Group 3：约50%的病例出现转移。

　　Group 4：约30%的患者出现转移性疾病。

　　WNT组

　　WNT组是临床上最有利的亚组，长期预后更好，5年生存率超过95%。常见于年龄较大的儿童，发病高峰在6-12岁之间。没有明显的性别倾向，几乎都是经典型。最近研究人员将WNT分为两个亚型：WNTα（大多数）和WNTβ，两种亚型的5年总生存率均超过90%。WNT组对化疗和放疗反应良好，在应用标准治疗后很少复发。该亚型的一些关键标志物包括CTNNB1（β-连环蛋白）的激活突变和6号染色体单体，核β-连环蛋白阳性在诊断和预后上均有利。目前，临床试验正在探索降低强度治疗，以最大限度地减少该组的长期治疗相关毒性。

　　SHH组

　　SHH是髓母细胞瘤中生物学和临床多样性最丰富的亚组之一，表现出更多变的结局和独特的分子驱动因素，5年生存率通常在75%-85%。婴儿的SHH肿瘤通常与良好的预后相关，而儿童和青少年的SHH肿瘤预后明显较差。SHH后又被分为4个分子亚型：SHHα（预后差）、SHHβ（常见于婴儿）、SHHγ（预后更好）和SHHδ（预后中等至良好）。

　　TP53突变的SHH通常对标准治疗耐药，5年生存率降至50%以下。TP53野生型SHH肿瘤的结局通常优于TP53突变型肿瘤，TP53野生型的五年生存率约为75%，伴有MYCN或GLI2扩增时更低；TP53突变型的生存率则低于50%。

　　Group 3

　　Group 3常见于男性，具有侵袭性，预后最差，常出现转移（高达约50%）。最近的大规模转录和甲基化分析进一步将Group 3肿瘤分为Group 3α（常见于3岁以下）、3β（常见于幼儿）和3γ（预后差）亚型。非MYC扩增、非转移性的Group 3肿瘤生存率较高，约60%。强化方案（如卡铂放射增敏和大剂量化疗）仍然是Group 3的标准治疗，免疫治疗和靶向药物等新方法正在积极探索中。

　　Group 4

　　Group 4是较常见的亚组，具有中等预后，5年生存率约为75%。具有11号染色体缺失或特定的遗传改变（如KBTBD4突变），预后更好，MYCN扩增的肿瘤或伴有转移性疾病的肿瘤预后更差。特定的靶向疗法仍然不可用，导致其治疗依赖常规治疗。质子放疗（PRT）已成为一种治疗方式，显著减少了对正常脑组织的辐射暴露。

　　四种分型的预后情况

　　02

　　新兴治疗方案

　　The Future of Medulloblastoma Treatment

　　如今，髓母细胞瘤生物学的新型治疗策略旨在提高疗效和降低毒性。较有前景的方向之一是靶向治疗，例如CT179，这是一种新型的OLIG2抑制剂，将CT179介导的OLIG2抑制与CDK4/6抑制相结合，能显著抑制肿瘤生长。

　　一类新兴的靶向神经营养因子TrkB受体的抑制剂已显示出抗肿瘤作用，并且研究表明SHH MB患者中神经营养因子1或2受体水平升高与总生存率降低相关，暗示了这组生长受体的治疗靶点潜力。

　　近年来，免疫疗法已被证明在对抗儿童低级别和高级别胶质瘤中具有强大作用，然而这种方法在髓母细胞瘤治疗中的作用还在积极探索。最近的研究表明，将肿瘤免疫微环境操纵为促炎症、促免疫状态的能力可以增加现有和新疗法疗效。

　　鉴于最近使用GD2 CAR-T细胞疗法治疗弥漫性中线胶质瘤（DMG）的成功，以及将这种方法用于髓母细胞瘤的有希望的临床前发现，研究人员现在正在探索GD2 CAR-T细胞疗法是否在对抗GD2+髓母细胞瘤中有效。其他CAR-T靶点包括HER2、B7-H3、EPHA2、GD2、PRAME207和IL-13受体α2。

　　针对髓母细胞瘤的免疫治疗方法也正在探索中，例如自然杀伤（NK）细胞疗法、溶瘤病毒，以及癌症疫苗和免疫检查点抑制剂。细胞工程以及免疫治疗递送和联合治疗的进步旨在绕过血脑屏障和局部免疫抑制。

　　近年来，使用节拍化疗剂量以及替代化疗药物治疗复发或高风险髓母细胞瘤也获得了关注，研究表明可将总体五年无进展生存率提高为49.7%。在髓母细胞瘤治疗方案中加入卡铂（一种放射增敏剂）被证明可将高风险Group 3儿童的5年无进展生存率提高19%。

　　这些发展——CT179等小分子抑制剂的整合，以及创新免疫治疗方法（如CAR-T细胞疗法和疫苗）的发展、节拍化疗剂量的前景——代表了髓母细胞瘤治疗有希望的新前沿。

　　各种新兴治疗方案总结

　　03

　　见证8年未复发奇迹

　　Miracle

　　13岁的小萨因头痛呕吐、走路不稳检查出了5.6×5.0×3.4cm的巨大髓母细胞瘤伴间变。肿瘤位于右侧小脑半球，导致第四脑室狭窄、梗阻性脑积水。