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胶质母细胞瘤治疗新治疗进展——基因工程

栏目:神外前沿|发布时间:2022-11-23 14:23:01 |阅读: |胶质母细胞瘤治疗新进展
巴特朗菲教授
推荐教授:巴特朗菲教授(Helmut Bertalanffy)
所在医院:德国汉诺威国际神经外科研究所(INI)

  脑和中枢神经系统相关的癌症是导致死亡的第16位主要原因,在美国所有癌症的死亡中占2.8%。尽管这些癌症的医学诊断和治疗取得了重大进展,但存活率仍然很差。在脑癌和中枢神经系统相关的癌症中,神经胶质瘤的最后阶段多形胶质母细胞瘤是脑癌的最具侵略性形式,其存活率仅不到10%。

  外科手术通常是GBM的首选治疗方法,放疗或化疗通常被用作辅助治疗或替代治疗。GBM的严重性和生存率缺乏明显的改善强烈要求进一步探索新的治疗方法。迄今为止,临床上仅可获得几种小分子抗癌药,例如亚硝基脲或替莫唑胺。这些药物仅能提供适度的治疗益处放射治疗与亚硝基脲治疗恶性脑胶质瘤术后的随机比较。胶质母细胞瘤治疗的最新进展。

  EORTC-NCIC试验的5年分析,伴有替莫唑胺和辅助替莫唑胺放疗与单独放疗对胶质母细胞瘤生存的影响。这些常规的基于小分子的抗癌药的主要缺点包括治疗功效不足和非选择性细胞毒性。

  细胞毒性化学疗法在进行性胶质母细胞瘤治疗中的作用:系统评价和循证临床实践指南。尽管治疗需要相对大的剂量,但是由于这些基于小分子的抗癌药的细胞毒性,任何分布在正常组织中的给药药物最终都可能导致严重的毒性。关于效力问题,治疗活性大分子可提供解决该问题的有效方法。尤其是核糖体失活蛋白,例如明胶蛋白,作为潜在的抗癌药物候选物引起了广泛关注。

  核糖体失活蛋白和细胞凋亡。Gelonin是一种30kDa的糖蛋白,起源于何首乌的种子。作为典型的1型RIP,gelonin通过切割位于28S核糖体RNA中的独特腺嘌呤残基来抑制真核蛋白的合成。Gelonin是一种新的蛋白质合成抑制剂,对完整细胞无毒。伴刀豆球蛋白A的细胞毒性复合物的分离,表征和制备。由于其高的底物特异性和重复的作用方式,gelonin表现出非凡的效力,可抑制蛋白质翻译。

对胶质母细胞瘤治疗新治疗进展——基因工程

  水化合物残基的缀合保留了毒素的核糖体失活特性,并允许靶向叶酸受体阳性细胞。一旦gelonin成功到达其靶底物核糖体,它就能有效杀死肿瘤细胞。尽管gelonin非常有效,但它缺乏任何细胞结合结构域,因此很难被内化到肿瘤细胞中。

  为了解决这个问题,在以前的研究中,研究人员探索了一种融合策略,以开发具有各种类型肽配体的gelonin融合蛋白,包括细胞穿透肽,膜活性肽蜂毒素,肿瘤归巢肽F3和抗胰岛素样生长因子1受体抗体模拟物。

  靶向抗体与PTD介导的细胞内毒素传递的结合,用于大肠癌的治疗。Gelonin-melittin融合生物毒素的制备和表征,以协同增强抗肿瘤活性。串联多聚体F3-gelonin融合毒素可增强前列腺癌治疗的抗癌活性。

  Gelonin和抗胰岛素样生长因子1受体抗体的融合体可增强脑癌治疗。与未修饰的gelonin相比,这些gelonin融合蛋白显示出更高的细胞摄取,最终导致增强的抗癌功效。

  关于毒性问题,迄今为止已经发现了使高分子能够区分癌症和正常细胞的各种肽或蛋白质配体。其中,氯毒素,一种源自蝎毒的36-mer肽。使用氯毒素靶向原发性脑肿瘤

  肿瘤涂料:一种氯毒素:Cy5.5生物共轭物,用于术中可视化癌灶。由于CTLX对肿瘤具有高度亲和力,特别是神经外胚层起源的肿瘤,CTLX已广泛用于设计用于脑癌成像和治疗的各种药物输送系统。

  使用基于氯毒素的结合物进行体内生物成像。通过静脉内给药靶向递送氯毒素修饰的DNA负载纳米颗粒至神经胶质瘤。与氯毒素结合的超顺磁性纳米粒子抑制肿瘤细胞的侵袭。

  CTLX不仅优先结合在胶质瘤细胞上过表达的基质金属蛋白酶2,而且还通过多种机制发挥抗癌作用,包括抑制MMP-2活性绿藻毒素通过基质金属蛋白酶2抑制神经胶质瘤细胞的侵袭。

  氯毒素结合磁性纳米载体,专为癌细胞靶向,成像和siRNA递送而设计。由于CTLX具有如此高的实用性,目前正在进行多项临床试验,以验证其在脑癌治疗中的适用性。

  精密医学的光明前景:荧光化学探针设计及其临床应用方面的进展。研究人员使用基因重组技术开发了一种胶凝素-氯毒素融合嵌合体。在无细胞和细胞试验中均已评估了gelonin抑制蛋白质合成的功能,而在细胞和体内研究中则评估了CLTX赋予的脑肿瘤靶向能力。

  在脑癌细胞系和U-87MG异种移植荷瘤小鼠中检测了Gel-CLTX的功效。

  脑癌,特别是处于晚期的脑癌仍然是威胁生命的疾病,用目前可用的治疗方法很难治愈。在严重阻碍化学疗法有效性的各种因素中,主要的挑战是缺乏仅能与癌细胞反应并因此允许重复治疗周期而未显示任何可能毒性的高效治疗剂。

  细胞毒性化学疗法在进行性胶质母细胞瘤治疗中的作用:系统评价和循证临床实践指南。GEL是一种典型的1型核糖体失活蛋白,代表了治疗脑癌的理想抗癌药物,主要是因为它在抑制真核生物核糖体蛋白质合成方面具有非凡的功效。

  Gelonin是一种新的蛋白质合成抑制剂,对完整细胞无毒。伴刀豆球蛋白A的细胞毒性复合物的分离,表征和制备。用核糖体失活蛋白及其增强剂构建的免疫毒素:具有肿瘤特异性功效的致命混合物。

  核糖体失活蛋白在生物医学应用中的新时代:从生物结合物到纳米结构。一旦进入癌细胞胞质中的核糖体底物,GEL就可以有效诱导癌细胞凋亡核糖体失活蛋白和细胞凋亡。

对胶质母细胞瘤治疗新进展

  与F3肽融合的Gelonin分子靶向肿瘤。为了选择性地利用GEL对脑癌细胞的这种潜在的强大杀细胞活性,开发了GEL和氯毒素的重组融合嵌合体,其能够归巢于脑癌细胞使用氯毒素靶向原发性脑肿瘤。

  使用基于氯毒素的结合物进行体内生物成像。通过静脉内给药靶向递送氯毒素修饰的DNA负载纳米颗粒至神经胶质瘤。通过基因重组成功合成了Gel-CLTX融合蛋白,并在大肠杆菌表达系统中以功能性可溶性蛋白的形式产生。

  修改后,Gel-CLTX仍保留了固有的N-糖苷酶活性能够灭活核糖体,其程度与未修饰的GEL相似,如兔网织红细胞裂解物测定所证实。无论是通过化学缀合还是基因重组,各种肽与GEL的缀合通常对其活性几乎没有影响,大概是由于GEL的刚性构象结构。

  尽管发现修饰后GEL的内在活性得到很好的保留,但是当针对脑癌细胞进行测试时,Gel-CLTX和未修饰的GEL表现出明显不同的特征。作为典型的1型RIP,缺乏任何细胞结合结构域的GEL无法有效地内化到细胞中。

  单独的GEL在先前的研究中通常显示出较低的抗癌活性,尽管它具有强大的诱导细胞凋亡的潜能。Gelonin-melittin融合生物毒素的制备和表征,以协同增强抗肿瘤活性。串联多聚体F3-gelonin融合毒素可增强前列腺癌治疗的抗癌活性。

  与GEL相比,Gel-CLTX表现出明显更高的细胞摄取,而且还具有针对脑癌细胞的选择性毒性。

  CLTX与脑癌细胞表面结合的分子靶点尚未完全阐明,并且已经考虑了多种候选药物。细胞内氯通道:细胞生存能力的关键介质和癌症治疗的潜在靶标。基质金属蛋白酶2和-9在人胶质瘤中的表达。

  内膜G蛋白偶联受体在人胶质母细胞瘤癌干细胞,U87-MG细胞和神经源性非恶性细胞中的表达比较研究揭示了新的潜在治疗靶点。功能未知的16A过表达跨膜蛋白通过核因子-κB信号通路促进神经胶质瘤的形成。

  在神经胶质瘤细胞表面特异性表达的MMP-2被广泛认为是CLTX选择性结合的主要分子靶标。与氯毒素结合的超顺磁性纳米粒子抑制肿瘤细胞的侵袭。

  证明了CLTX修饰的磁性纳米粒子不仅可以与C6胶质瘤细胞上的MMP-2结合,而且还可以通过抑制MMP-2活性来有效防止胶质瘤细胞入侵。

  Gel-CLTX显示U-87MG和9L细胞系显着增强了细胞摄取,它们均过表达MMP-2受体内膜G蛋白偶联受体在人胶质母细胞瘤癌干细胞,U87-MG细胞和神经源性非恶性细胞中的表达比较研究揭示了新的潜在治疗靶点。

  具有靶向配体的氧化铁磁性纳米粒子的功能化:其理化性质和体内行为。由于在其他癌症类型中也普遍观察到MMP-2过表达,Gel-CLTX对其他类型癌细胞的抗癌活性。

  基于细胞研究结果,与GEL相比,不仅通过U-87MG细胞而且还通过非癌性观察到Gel-CLTX的内在化增加SVGp12胶质细胞。SVGp12细胞中也存在MMP-2,尽管其表达水平低于U-87MG细胞中的表达水平。

  功能未知的16A过表达跨膜蛋白通过核因子-κB信号通路促进神经胶质瘤的形成。细胞毒性显示Gel-CLTX的细胞毒性增强对SVGp12细胞。根据细胞毒性测定结果,Gel-CLTX对U-87MG和SVGp12细胞的细胞毒性水平仍然显示出显着差异,这表明Gel-CLTX是一种有前途的抗癌剂。

  在体外检查Gel-CLTX的血浆稳定性时,发现其对U-87MG细胞的细胞毒性活性在血浆中孵育48小时以上被保存良好。该观察结果也被认为是由于GEL的刚性构象结构。

  受到体外研究结果的鼓舞,进行了Gel-CLTX的体内测试。在U-87MGsc异种移植荷瘤小鼠的生物分布研究中,两个GEL样品在主要器官中均显示出相似的生物分布。特别是在肾脏中观察到强荧光信号,表明肾脏是消除和分布GEL的主要器官。

  PK结果证实Gel-CLTX和GEL均具有较短的血浆停留时间。这些结果可以通过与血清白蛋白相比较小的大小来解释,这使得GEL蛋白可通过肾脏清除而迅速消除。鼠单克隆抗体和这些抗体的Gelonin结合物的药代动力学和毒性。

  大鼠肝脏和肾脏中天然和去糖基化米洛宁亚细胞分布的比较研究。与正常器官中的分布情况形成鲜明对比的是,在GEL和Gel-CLTX之间的肿瘤堆积中观察到了显着差异。与GEL相比,Gel-CLTX在肿瘤组织中显示出增强的积累和延长的停留时间。使用U-87MGsc肿瘤小鼠模型进行了初步功效研究。结果表明,低剂量,中等剂量和高剂量的Gel-CLTX和高剂量的GEL可以显着抑制肿瘤的生长。但是,高剂量的Gel-CLTX和GEL会导致短暂但严重的体重减轻。

  这种毒性极有可能与GEL和Gel-CLTX的高而快速的肾脏分布有关。与在高剂量下观察到的相比,在低剂量和中等剂量的Gel-CLTX上可获得显着的治疗效果,并且体重减轻明显更少。结果表明CLTX可以促进抗癌剂向肿瘤组织以及此外向肿瘤细胞的选择性递送,支持使用CLTX作为有效的肿瘤靶向部分的可行性。将Gel-CLTX开发为临床可用的抗癌剂需要进一步解决的几个问题。

  重点是通过与血清白蛋白的融合策略延长Gel-CLTX的血浆半衰期白蛋白作为延长药物半衰期的通用平台。蛋白质或多肽与血清白蛋白的融合不仅可以延长血浆半衰期,而且可以使血脑屏障更好地渗透,并增强肿瘤对脑癌细胞的吸收。这种方法可能有助于提高Gel-CLTX靶向肿瘤的功效,同时通过影响组织分布状况来降低肾脏毒性穿透血脑屏障的白蛋白纳米颗粒可通过白蛋白结合蛋白途径通过仿生药物递送进行抗神经胶质瘤治疗

  研究人员报告了Gel-CLTX融合蛋白的成功生产和表征。细胞分析证实,与未修饰的GEL相比,Gel-CLTX可以选择性内化到MMP-2过表达的脑癌细胞中,并发挥明显更高的细胞毒性作用。在一项使用U-87MGsc异种移植荷瘤小鼠的动物研究中,Gel-CLTX显示出比GEL更有利的生物分布特征,具有更高的肿瘤蓄积性,从而产生了显着的抗癌作用。总体而言,本研究的结果提示使用高效毒素如CLTX靶向肿瘤的有效方法。

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