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胶质母细胞瘤治疗中脑肿瘤繁殖细胞的研究进展。

栏目:神外前沿|编辑:INC|发布时间:2022-01-05 17:21 |胶质母细胞瘤治疗

  胶质母细胞瘤治疗中脑肿瘤繁殖细胞的研究进展。

  1.脑肿瘤细胞繁殖的特征。

  脑肿瘤繁殖细胞的特征包括细胞分裂缓慢、持续自我更新、强大的DNA修复能力和药物转运蛋白的高表达。目前,主要挑战是识别和定位细胞群。脑肿瘤繁殖细胞可以通过多种方式获得耐药性。ATP结合盒药物转运体的高表达可以防止细胞毒性药物进入细胞,导致脑肿瘤繁殖细胞对烷基化疗药物耐药,包括替莫唑胺,并增加肿瘤复发的风险。

  脑肿瘤繁殖细胞除了化疗药物抵抗外,还可以激活DNA修复机制,促进干细胞标志物CD133的表达,使肿瘤细胞具有抗放疗能力。这种化学和放射性抗性严重阻碍了肿瘤治疗的成功率,因此许多胶质母细胞瘤患者需要采取综合治疗策略来提高生存率。此外,脑肿瘤繁殖细胞通过肿瘤微管迁移,因此一些学者建议使用新的抗肿瘤微管抑制剂IG-105治疗胶质母细胞瘤。

  2.脑肿瘤繁殖细胞作为胶质母细胞瘤的治疗靶点。

  多年来,脑肿瘤繁殖细胞的靶向治疗尝试了多种方法,其中绝大多数与传统治疗相结合,并取得了一定的成功。

  2.1靶向特异性细胞表面标志物、信号通路或脑肿瘤繁殖细胞微环境。

  2.1.1繁殖细胞的特异性细胞表面标志物2.1.1。

  CD133是细胞表面标志物中最经典的。CD133与增殖标志物Ki67的单独或联合表达通常表明胶质母细胞瘤患者的预后较差。然而,与CD133+细胞相比,CD133-增殖率较低的脑肿瘤繁殖细胞具有相同的肿瘤特征。此外,表皮细胞生长因子受体VIII(epidermalgrowhfactor、egfrvIIIII)仅表现在高级胶质瘤中,其抑制剂AG1478和吉非替尼不仅可以减少细胞增殖,还可以诱导脑肿瘤繁殖细胞凋亡。研究发现,酸性神经酰胺酶抑制剂卡莫氟增加了肿瘤干细胞的对放,化疗更加敏感,促进了细胞内神经酰胺的积累,诱导细胞凋亡。

  2.1.2传输异常信号。

  各种肿瘤细胞的Notch信号传导、Wnt/β-catenin通路和PI3K/Akt级联通路明显增加,是胶质母细胞瘤中脑肿瘤繁殖细胞靶向治疗的焦点。例如,NSCs中Notch的增加促进了细胞的增殖和存活,从而在肿瘤的发生中发挥了重要作用,直接调节了脑肿瘤繁殖细胞的维持和细胞分化。γ-分泌酶抑制剂抑制Notch信号传导通路,减缓胶质瘤的生长,诱导干细胞壁龛中神经元和星形胶质细胞的分化,从而减少CD133阳性脑肿瘤繁殖细胞的数量。

  2.1.3脑肿瘤细胞繁殖的微环境。

  肿瘤微环境有维持细胞生长所必需的基本信号通路,通过缺氧调节肿瘤血管的生成。缺氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor,HIF)影响许多基因的表达,包括VEGF。HIF-1α和HIF-2α的过度表达与肿瘤患者预后不良有关。HIF-2α阳性细胞与BTPC密切接触,表明脑肿瘤繁殖细胞可能通过与周围细胞的联系促进血管生成,并保持自我调节。研究表明,贝伐单抗(VEGF抗体)可以特别抑制脑肿瘤繁殖细胞的促血管生成。因此,肿瘤细胞和血管生成的联合治疗可能是消除脑肿瘤繁殖细胞的重要治疗策略。

  2.2诱导细胞凋亡、自噬或干细胞分化。

  诱导细胞凋亡是减少脑肿瘤繁殖细胞数量和消除肿瘤起源的有效途径。自噬是细胞成分的降解和循环过程。抑制自噬,降低脑肿瘤繁殖细胞的自我更新能力。据报道,化疗增加了肿瘤细胞的自噬,抑制了自噬,增加了脑肿瘤繁殖细胞的化疗敏感性。此外,替莫唑胺可以将烷基基团转移到DNA。如果不及时修复损伤,可直接导致DNA损伤,最终导致细胞死亡。

  干细胞分化也是一个非常有前途的治疗方向,可以限制肿瘤潜在细胞的数量,并产生对放射性和化更敏感的细胞。影响细胞分化的抗癌药物可以通过影响子代干细胞的有丝分裂细胞周期来防止胶质瘤的发展,减少CD133阳性细胞。

  2.3疫苗或表观遗传药物的应用。

  组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase,HDAC)抑制剂酰化和甲基化的过程。HDAC抑制剂伏立诺他(Vorinostat)可以阻断沉默信息调节因子HDACSirT1,增加CD133阳性胶质瘤细胞的凋亡和细胞分化。免疫细胞治疗潜力巨大,越来越受到重视。树突细胞疫苗ICT-107由六种合成肽组成,包括AIM-2、MAGE1、TRP-2、gp100、HER2/neu和IL-13Rα2。这些肽来自肿瘤相关和神经胶质瘤脑肿瘤繁殖细胞表达的抗原。ICT-107的三期临床试验发现,ICT-107治疗可以减少CD133阳性细胞的数量,延长患者的生存期。

  研究发现,胶质母细胞瘤中BRAF基因的热密码子错义突变为V600E,BRAF抑制剂维莫非尼治疗儿童胶质母细胞瘤可以恢复BRAFV600E突变。因此,BRAF突变的分子检测或DNA测序以及BRAFV600E特异性抗体的免疫组织化学检测可能对开发消除脑肿瘤繁殖细胞的靶向药物非常有价值。

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