桦木酸顺铂结合物对治疗恶性胶质瘤的影响

　　多形胶质母细胞瘤是成人中最常见、最具侵略性的脑瘤。GBM标准疗法是最大限度地切除肿瘤，然后进行术后放射和替莫唑胺治疗。GBM已被讨论为一种急需新治疗概念的疾病。一些治疗选择，如免疫疗法，似乎很有前途。尽管如此，尽管采用了多模式治疗方案，GBM中位患者的总生存时间仍然很差，大约12个月。低氧触发了快速的侵袭性生长和肿瘤进展，并且是GBM治疗反应不良的主要原因，包括手术、化疗和放疗。

　　BA它是从梧桐树皮中提取的天然产物，对肿瘤治疗有益。已显示。BA它可以诱导不同形式的细胞死亡，如凋亡、坏死和自噬。此外，一些研究还描述了迁移、入侵和血管生成的抑制。非肿瘤细胞，如成纤维细胞和淋巴细胞，对BA不如肿瘤细胞敏感。BA表现为许多肿瘤类型的高细胞毒性，包括成胶质细胞瘤。BA成为胶质细胞瘤的有效试剂，特别是在缺氧条件下。

　　以解决低溶解度。BA，纳米制剂和衍生物BA体内治疗已经开发出来。双重靶向是提高化学治疗剂治疗实体瘤疗效的另一种方法。在最近的一项研究中，BA与一氧化氮释放成分的结合导致各种肿瘤细胞凋亡和抗增殖活性的增强。桦木醇、氨基磺酸偶联物比细胞毒性和放射性敏感性更具诱导性BA在癌细胞。

　　与新的活性成分相比，铂多年来一直广泛应用于癌症治疗。铂衍生物可用于扩大应用领域，从而开发新的治疗策略。它已经描述了原因DDP和p53激活剂形成的复合物导致野生型p53致敏肿瘤细胞。甲状腺细胞。DDP前药设计为靶向核苷酸切除DDP肺癌细胞系中的电阻。由于这些化合物具有广泛的抗癌作用，因此也考虑在胶质母细胞瘤中使用铂制剂。

　　建议使用。BA与不同的抗癌药物联合使用有协同作用。在研究中，检查了常氧或低氧条件下的常氧或低氧条件。BA-DDP共轭APC及其前体DE9B影响细胞毒性、细胞生长、细胞凋亡、迁移和放射性敏感性。

　　细胞毒性BA，APC，DE9B和DDP分别是人类神经胶质瘤细胞U251MG，LN229和由U251MGSRB法。取决于物质和O浓度，其影响从中等到强烈不等。BA恶性胶质瘤细胞系在常氧下表现出中等作用，EC50值在16.8和20.0uM之间。在缺氧条件下，BA反应增强了2.2到2.9倍，EC50值低于10uM。这些结果与之前对神经胶质瘤和乳腺癌细胞系的分析是一致的。

　　其他研究表明BA缺氧诱导HIF-1a蛋白质水平的依赖性降低。HIF-1a它是最重要的氧气传感器，参与转录激活各种化学治疗剂的抗性基因。相比于BA，DDP在常氧下具有高细胞毒性，在低氧下具有中等作用。DDP神经胶质瘤细胞系在低氧条件下的电阻。在缺氧条件下，HIF-1a依赖性和HIF-1a依赖机制导致正确DDP的抗性。不论HIF-1a在胶质瘤细胞缺氧下，活化状态如何，CD133上调与DDP耐药相关。

　　DE9B的EC50值为2.0–9.0uM与BA，DDP和APC与氧气浓度无关的效果更强。缺氧条件下没有较强的细胞毒性，DE9B对HIF-1a蛋白质水平没有影响。这表明只有针对性BA低氧特异性。

　　不同的研究已经表明了衍生物BA在C-3和C-28的位置导致比增加细胞毒性活性更有效的物质BA。此外，开发双功能药物是增加肿瘤治疗中化疗药物疗效的一种方法。研究共价结合的研究BA-DDP共轭物APC的功效。对DDP和BA结合使用的初步研究表明，协同或拮抗取决于浓度、孵化时间和肿瘤类型。然而，无论氧浓度如何，APC仅在11.7至17.4uM其范围内具有中等细胞毒性作用。

　　证实在常氧下，在其他肿瘤细胞系中BA-DDP偶联物的细胞毒性低于相应的BA氨基衍生物。但对于低氧细胞，BA衍生物没有表现出比正常氧细胞更强的细胞毒性。对于其他人来说。BA衍生物，如NVX207和B10或BA氨基磺酸盐。证据表明。BA修饰与缺氧下细胞杀伤的选择性丧失有关。

　　基于SRB分析的EC研究人员对50值进行了评估BA，DDP，DE9B和APC对U251MG和LN细胞生长、活力和凋亡诱导的影响。在常氧和低氧条件下，所有化合物都能诱导明显的时间依赖性抑制细胞生长，降低细胞活力，诱导细胞凋亡。用BA，DDP，DE9B或APC在正常氧缺氧条件下，两个神经胶质瘤细胞系的细胞增殖显著下降。

　　在常氧下，在U251MG在细胞中，不同物质孵化72小时可显著降低细胞生长63%至73%，在细胞中，LN在229细胞中，降低43%至86%。低氧诱导的DMF治疗对照细胞生长延迟导致DDP，DE9B和APC降低处理效果。在这两个细胞系中，细胞生长减少到30%到57%。

　　然而，在低氧条件下，BA共同孵化会导致U251MG细胞生长显著降低89%，而细胞生长显著降低89%，LN229细胞中的细胞生长明显减少75%。

　　效果BA，DDP，DE9B和APC治疗细胞活力与细胞生长相似。在这两个神经胶质瘤细胞系中，DDP，DE9B或APC共同孵化72小时会导致常氧活力下降0%至37%，低氧活力下降4%至17%。BA常氧下细胞活力降低13%至21%，低氧下细胞活力降低35%至64%。两者合计，结果表明除外BA与低氧相比，其他物质在低氧条件下对细胞生长和活力的影响较小。

　　在常氧和低氧条件下，DDP之前的治疗已经显示出来了U87胶质瘤细胞的细胞增殖和活力显著降低。低响应已被证明是DDP-低氧条件下处理的肿瘤细胞系在常氧条件下。BA在缺氧条件下，神经胶质瘤和乳腺癌细胞在克隆生存比下含氧量正常。通过半胱天冬酶活性分析，化合物中的化合物DDP和BA在常氧下，两个胶质瘤细胞系的凋亡率最高。

　　缺氧条件下有两种物质U251MG细胞凋亡率明显降低。神经胶质瘤细胞系LN在229中，氧含量对细胞凋亡率的影响较小。APC和DE9B诱导的U251MG和LN细胞凋亡率低于229DDP和BA例如，通过胱天蛋白酶活化评估，比对照细胞高3-8倍，这些功能和作用以及O2浓度无关)。

　　与研究人员对U251MG细胞中DDP结果是一致的，在低氧条件下，不同的肿瘤细胞系DDP凋亡水平也低于正常氧条件。神经胶质瘤细胞中自噬向凋亡的转变DDP和2-deoxy-D-葡萄糖组合的协同作用有关。BA半胱天冬酶诱导的半胱天冬酶激活只部分反映了化合物对细胞毒性、细胞增殖和活力的影响，表明不同氧水平对化学治疗剂的依赖反应不能仅仅归因于不同的凋亡率。

　　MDA-MB231哺乳动物癌细胞中强烈的231BA诱导激活与氧浓度无关。这些数据得到了多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶裂解和凋亡抑制素蛋白质水平下降的证据。讨论自噬是BA另一种机制在不同的肿瘤细胞系中起作用。

　　植物来源的抗癌药物除了凋亡和自噬外，还诱导其他细胞死亡。然而，需要进一步研究不同形式的程序性细胞死亡在肿瘤细胞对不同化学治疗剂的抗性或敏感性中的重要性。

　　进一步评估BA衍生物DE9B和BA-DDP缀合物APC治疗效果分析了这些化合物对神经胶质瘤细胞迁移的影响以及这些化合物与辐射的结合。

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