治疗胶质瘤溶瘤病毒的常见病毒

　　溶瘤病毒分为具有复制能力的溶瘤病毒和复制缺陷病毒载体。其特点是病毒特异性感染肿瘤细胞，通过释放病毒后代诱导肿瘤细胞溶解，刺激免疫反应，吸引更多免疫细胞继续杀死残余癌细胞，保留周围正常脑组织；早期临床试验证实了其安全性。

　　1、单纯疱疹病毒1型(herpessimplexvirus-1)

　　由于HSV-1的自然嗜神经性，首次报道基因转化的HSV-1是在胶质瘤溶瘤病毒的研究中。为了在肿瘤组织中保持有效的溶瘤活性，最小化正常组织中的溶瘤活性，研究了许多遗传修饰或缺失。例如，ICP6(由μl39基因编码)是非分裂细胞中DNA合成所需的病毒核糖核苷酸还原酶(ribonucleotiductase、RNR)的大亚基，虽然不需要病毒复制活性分裂肿瘤细胞；然而，μl39的缺乏诱导HSV-1在活性分裂细胞中高水平复制。

　　另一方面，HSV-1携带的34.5基因编码的蛋白质是DSRNA依赖性蛋白激酶R(proteinkinaser、PKR)的负调节因子，通过恢复真核起始因子2(eukaryotininiationfactor-2、eif-2)(蛋白质合成中的重要因素)的活性，使病毒在正常细胞中复制。

　　由于胶质瘤细胞中成型活性表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactoreceptor、egfr)，γ34.5缺失的HSV-1可以克服功能缺陷并复制，但不会在正常细胞中复制。除了这些具体的遗传修饰外，还包括一系列其他改进，如ICP47的额外缺失逆转了主要组织相容性复合物(majorhistocompilitycomplexes、MHC)的抗原负载活性抑制，导致溶瘤性HSV-1诱发肿瘤特异性的免疫反应。

　　2、腺病毒

　　最常见的腺病毒载体来自人类腺病毒5型(humanadenovirus5、had5)。已知该病毒的纤维旋钮通过识别细胞表面的柯萨奇病毒和腺病毒受体来确定靶细胞。然而，由于胶质瘤细胞表面缺乏上述受体，对had5感染有抵抗力，这限制了had5病毒载体的临床应用。

　　溶瘤腺病毒Delta-24-RGD是一种基于腺病毒5型的溶瘤腺病毒；由于E1A区域缺乏24bp碱基，可以在RB基因突变的肿瘤细胞中复制。RGD(argine-glycine-asparticacid、RGD)可以用研究使用病毒的Fiber部分进行修饰。修饰后的病毒可以与细胞表面的整合素(intergrin)αvβ3和αvβ5结合，使病毒进入细胞，提高病毒的感染力。

　　在一期临床试验中，这种改造后的腺病毒(Delta-24-RGD)直接注射到25例手术和其他治疗后胶质母细胞瘤复发患者的肿瘤中，显示20%的患者存活了3年或更长时间。这是溶瘤病毒诱导直接溶瘤效应和抗肿瘤免疫反应的第一份临床研究报告。

　　3、呼肠孤病毒

　　呼肠孤病毒是一种无包膜的DSRNA病毒，可以在不引起任何严重并发症的情况下，结合大量表达的唾液酸受体和粘附分子(adhesionmolecule、AM)有效感染大多数人类细胞。呼肠孤病毒虽然没有细胞选择性，但由于丝裂原激化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(mitogenactivatedproteinkinase/extracelululatedkinase、mapk/erk)的信号通路通常在肿瘤中高度激活和抑制PKR功能，因此可以在包括神经胶质瘤在内的肿瘤细胞中选择性复制。其有限的肿瘤细胞复制能力使呼肠孤病毒成为溶瘤病毒治疗中一种有前途的高效溶瘤病毒。此外，最近的研究表明，呼肠孤病毒疗法与常规分级放疗相结合，Fractiontioterterapy显示协同作用。

　　4、麻疹病毒(measlesvirus，MV)

　　麻疹病毒是一种具有包膜的SSRNA病毒。众所周知，MV会引起麻疹和脑炎。MV的两种主要蛋白质在脑胶质瘤治疗中具有较高的溶瘤特异性。MV的趋势是由血凝素（H）糖蛋白与宿主细胞受体（如连接蛋白-4和CD46）的亲和力决定的。H糖蛋白与CD46受体具有高亲和力，在胶质瘤等肿瘤细胞中大量表达；F蛋白介导细胞与细胞的融合，诱导细胞凋亡。

　　由于其致病性，高度减毒的麻疹病毒株Edmonston菌株(MV-Edm)在胶质瘤中表现出潜在的治疗效果，由癌胚抗原(carcinoembryonicantigen、CEA)表达。此外，转基因MV已经开发出来，以重新靶向HGG表面肿瘤的特异性抗原(tumorspecificantigen、TSA)；如EGFR变异体IIIL-13受体2(IL-13R2)或高亲和力IL-13组合。

　　5、脊髓灰质炎病毒(poliovirus，PV)

　　脊髓灰质炎病毒是一种具有包膜的SSRNA病毒，是一种引起脊髓灰质炎的高度特异性人类病原体。由于其对CD155(也称为脊髓灰质炎病毒受体(poliovirusreceptor、PVR)或nectin样分子-5(necl-5)的亲和力引起的嗜神经性，已被用于治疗HGG。此外，在基因转化的翻译水平上，PV基因组中的内核糖体进入位点(IRES)序列被人类鼻病毒2型(humanrhinovirus2、HRV2)所取代，增强了肿瘤特异性，降低了PV的致病性。

　　研究表明，嵌入式聚氯乙烯被严格复制，并在胶质瘤细胞中溶解肿瘤。通过删除编码外壳蛋白的基因，病毒只经历一个裂解循环。这种非致病性病毒复制在体内外的胶质瘤细胞中显示了溶解肿瘤的活性。

　　6、其他病毒

　　新城疫病毒(newcastlediseasevirus，NDV)是一种已被证实在大多数家禽中具有高致病性的SSRNA病毒，但通常只会引起轻度喉炎和结膜炎。虽然研究证明了NDV的特异性溶瘤作用，但其相应的机制尚不清楚。痤疮病毒(vaciniavirus，VV)是一种大型双链DNA病毒，包膜，已被证明作为天花疫苗减毒VV是安全的。虽然VV主要用于基因治疗和免疫治疗，但许多研究表明它具有良好的肿瘤选择性溶瘤活性，并在一期临床试验中证明了它的安全性。