胶质瘤免疫治疗的现状

　　神经胶质瘤是较常见的原发性脑肿瘤，在美国的发病率约为每100，000人中7例，占全部中枢神经系统肿瘤的27%和恶性肿瘤的80 %。直到2016年，世卫组织根据组织学对胶质瘤进行分类，并将它们分为三大类:星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤。胶质瘤根据其间变程度进一步分为国际卫生组织ⅰ-ⅳ级，其中国际卫生组织ⅰ级被指定为生长缓慢和预后较好的病变；国际卫生组织四级被划分为以高级别胶质瘤(HGG)或胶质母细胞瘤为代表的较恶性肿瘤。

　　随着基因组学、转录组学和表观基因组学的发展，以及高通量技术和组织学方法在胶质瘤标本分析中的结合，已经鉴定出几种分子标记，例如，端粒酶催化亚基,血小板源生长因子受体,抑癌基因,单纯舒张期高血压,PI3K,综合征,肾小球滤过率和H3组蛋白家族成员3A。这些标记与特定的肿瘤表型相关，表明需要定义新的胶质瘤亚型。随着分子数据在肿瘤分类中的引入，世卫组织2016年分类与经典组织学分类相比有了改进。更重要的标准之一是突变状态IDH1。的突变IDH1精氨酸132 (R132H)存在于约80%的低度恶性胶质瘤中(LGG；世卫组织二级)和间变性星形细胞瘤(世卫组织三级)，以及HGG的一个子集(世卫组织四级)。IDH1-R132H导致代谢产物R-2-羟基戊二酸的产生，其可以控制多种α-酮戊二酸依赖性双加氧酶，例如脯氨酰-4羟化酶、脯氨酰羟化酶和DNA羟化酶的十-十一易位家族，其也起组蛋白去甲基化酶的作用。2-羟基戊二酸还诱导组蛋白3高甲基化，并足以形成胶质瘤CpG岛甲基化表型，从而在胶质瘤细胞中引起全局高甲基化表型。一般来说，患有IDH1突变具有更好预后和对治疗更好的反应。因此，胶质瘤可以分为两大类:突变型IDH1和野生型IDH1(wt-IDH1)。

　　反过来，变种人IDH1根据1p/19q，LGG可以进一步分为两个亚组综合征相互排斥的状态。突变体IDH1在弥漫性LGG病中，1p/19q共缺失与少突胶质细胞瘤表型相关。在这个分组中，TERTp和较高司令官(commander-in-chief)突变也存在。突变体IDH1和综合征损失和TP53突变与星形细胞瘤和少星形细胞瘤表型有关。这种不同的神经胶质瘤亚型可以发展为恶性肿瘤，达到国际卫生组织四级。因此，这些分子标记也可以在较具侵袭性的神经胶质瘤中找到。另一方面，脑胶质瘤藏着wt-IDH1代表了国际卫生组织的大部分四级神经胶质瘤。表达wt-的胶质瘤IDH1，损失TP53和综合征、和H3组蛋白家族成员3A的突变，包括H3K27M和H3G34，通常在儿童和年轻成人患者中发现。胶质瘤与wt-IDH1保留下来的综合征典型的共表达TERTpRTK-RAS-PI3K信号级联的调节因子的突变和改变，通常在成年患者。RTK 1是胶质母细胞瘤的一个分子亚群，通常发生在年轻人中，其特征为TERTp突变和血小板衍生生长因子受体放大。胶质母细胞瘤也可分为原发性和继发性。产生了原发性胶质母细胞瘤重新几乎占胶质母细胞瘤患者的90 %。继发性胶质母细胞瘤由弥漫性低级胶质瘤发展而来。它们也有不同的分子变化。比如，肾小球滤过率过度表达在原发性胶质母细胞瘤中很普遍，但在继发性胶质母细胞瘤中很少见。相比之下，TP53突变在原发性胶质母细胞瘤中很少见；然而，是继发性胶质母细胞瘤的特征。另外，IDH1突变和综合征失活通常在继发性胶质母细胞瘤中发现TP53突变。因此，原发性和继发性胶质母细胞瘤对应于起源和分子特征不同的独特脑肿瘤实体。

　　胶质瘤的广泛分子特征，加上2016年世卫组织的组织学分类，有助于提高我们对胶质瘤进展和治疗反应的理解。此外，神经胶质瘤细胞中遇到的遗传损伤在免疫TME的重编程中起着关键作用。这为科学家研究新的胶质瘤治疗策略开辟了前景。该领域的工作已经得出结论，需要组合治疗，以便在临床中获得更高的疗效和更好的结果。特别是，免疫疗法为延长患者生存期提供了有前途的方法；在几项正在进行的临床试验中，免疫疗法显示出的抗肿瘤效果，即循环特异性抗神经胶质瘤T细胞和活化免疫细胞向TME的更高渗透。