（胶质瘤）常见的GBM基因突变通路。

　　TK-RAS-PI3K-AKT-mTOR通道。

　　高级胶质瘤的发生与受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase、RTK)的高表达和信号转导通路的异常激活密切相关。高RTK表达导致酪氨酸激酶磷酸化，激活其下游信号通过PI3K-AKT-mTOR，改变相关基因转录。PI3K-AKT-3K-AKT-泛存在于细胞中，控制细胞增殖、生长、凋亡等生物活动，促进细胞凋亡，参与细胞自噬控制肿瘤的发生。因此，将RTK及其下游信号转导路径作为免疫治疗的目标，成为理论上可行的突破点。目前研究较多的RTK包括表皮生长因子(epidermalgrowthfactor，EGF)、血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，veGF)和血小板源性生长因子(platelet-derivedgrowthfactor，PDGF)。

　　1EGF。

　　EGFRVIIIIII是EGF受体(EPIDermalgrowthfactoreceptor、EGFR)的IIII突变体，高表现在GBM、胃癌、乳腺癌等一些恶性肿瘤组织，而不是正常组织，是直接导致癌细胞生长的致癌基因。35%的原发性GBM可能有这种基因突变。临床研究表明，EGFRVIIII是GBM独自的不良预后指标，不仅可以促进肿瘤细胞的生长和迁移，还可以通过细胞因子白细胞介素(interleukin、IL)-6介导的旁分泌信号通路促进EGFRVIIIII的生长。目前，基于EGFRVIIII设计的药物主要是小分子RTK控制剂(Tyrosinekinaseinhibitors、TKI)和抗EGFRVIII，TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等。

　　还有一种叫Rindopepimut的抗EGFRVIII肽疫苗，也在进行临床试验。该疫苗可特异性结合EGFRVIIIIII，引起EGFRVIIIII体液免疫反应和EGFRVIIIIII延迟高敏反应，从而去除EGFRVIIIIII阳性胶质瘤细胞。但较近，在一项与替莫唑胺相结合的Rindopepimut疫苗的三期临床试验中，与空白对照组相比，Rindopepimut并不能提高患者的中位生存期。

　　2VEGF。

　　VEGF是组织中促进血管生成的一个因素。通过与特定受体结合，激活PI3K-AKT通路、ENOS-NO通路、Ras/Raf-MEK/ERK通路，促进内皮细胞分裂和小血管形成。GBM是一种高度血管化的肿瘤，其特征是微血管增生和新血管形成。随着胶质瘤的逐渐增多，仅靠周围组织的渗透已不能满足肿瘤内部的代谢需求，形成缺氧环境，低氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor，HIF)的表达增加，激活下游VEGF。除VEGF外，PDGF还参与GBM的血管生成。考虑到肿瘤生长的转移需要足够的血液供应，抗血管治疗研究已成为实体肿瘤研究和治疗的重要领域。

　　但到目前为止，临床试验还没有表明抗血管生成能合适提高GBM的生存期。泛VEGF受体控制剂西地拉尼和蛋白激酶Cβ控制剂(通常增加VEGF)在三期临床试验中与安慰剂进行比较时，在GBM中效果不明显。在其他已完成的临床试验中，PDGF受体控制剂伊马替尼没有表现出抗肿瘤作用，这可能与PDGF受体在胶质瘤血管生成中的主导作用有关。

　　3PI3K-AKT-mTOR。

　　磷酸酯酶与张力蛋白同源(phosphataseandtensinhomolog、PTEN)是一个发现磷酸酶活性的抑癌基因。PTEN蛋白可拮抗磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3-hydroxykinase，PI3K)，从而降低胞内PIP2和PIP3的含量，通过负调控PI3K-AKT-mTOR通道诱导细胞凋亡，起到抑癌作用。PI3K-AKT-mTOR通路将提高，参与胶质瘤的形成，无论是PTEN功能的丧失还是EGFR.VEGF受体或PDGF受体的激活。Sano等研究表明，PTEN突变发生在44%的GBM中，突变率越高，肿瘤水平越高。

　　哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalianta、腺癌等多种肿瘤中表达。研究发现，胶质瘤细胞中的MTOR蛋白含量明显高于正常细胞，随着胶质瘤恶性程度的增加，MTOR增加。通过加速肿瘤细胞增殖，控制肿瘤细胞凋亡，促进胶质瘤的发生和发展。通过控制OR可以阻断PI3K-AKT信号通路介导的增殖信号，使细胞周期停留在G期，停止生长。LY294002早期PI3K控制剂因其半衰期短而无法合适应用于临床，而渥曼青霉素因其副作用大、选择性大而限制了其在临床上的应用。

　　PX-866.BKM120等一些新型PI3K控制剂在实验研究中起到控制胶质瘤生长、延长患者中位生存期的作用。较常用的TKI是哌立福新和MK-2206，在实验研究中都表现出很强的抗肿瘤活性。但由于哌立福新分子量大，难以通过血脑屏障，胃肠道反应等副作用明显，临床应用有限。研究发现，许多PI3K和MTOR的双重控制剂，包括PI-103.XL765和SF-1126，与单一的MTOR控制剂相比，这些双重控制剂可以减少MTOR水平的增加，由于MTOR-P70S6K-PI3K负反馈，在早期实验研究中具有良好的抗肿瘤作用。

　　Bagcionder等研究表明，PI-103能合适控制小鼠模型中胶质瘤细胞的生长。Garlich等研究表明，SF-1126能合适控制小鼠模型中胶质瘤U87MG细胞株的生长。Prasad等研究表明，XL-765与替莫唑胺连用时抗瘤能力增强。但这些新药在临床应用中需要临床试验证明。

　　CDKN2A-MDM2-TP53通道。

　　P53是目前研究较深入、与人类肿瘤发展密切相关的抑癌基因。P53基因突变存在于人类50%以上的恶性肿瘤中。P53蛋白通过转录调节下游靶基因，阻断细胞周期，诱导细胞凋亡，控制血管生长，从而控制肿瘤的形成和生长。研究证实，CDKN2A-MDM2-p53是胶质瘤分子发病机制的重要途径之一。CDKN2A位于人染色体9p21区带，编码一种由132种氨基酸组成的叫做p14ARF的蛋白质，该基因位点的可选阅读框也可以编码另一种叫做p16的蛋白质。小鼠双微体扩增基因(mousedoubleminute2，MDM2)位于染色体12q14.3~q15.0，其编码MDM2蛋白是p53的重要负调节因素。在生理条件下，p53蛋白在细胞核中发挥作用。MDM2蛋白通过核浆穿梭机制诱导p53蛋白在细胞质中的泛素化降解，从而在程度上控制p53蛋白介导的细胞凋亡，维持生物体稳定。

　　当MDM2基因异常扩增时，大量MDM2蛋白结合p53蛋白诱导其降解，导致细胞凋亡。