嵌合抗原受体T细胞治疗胶质母细胞瘤面临的挑战和方向

　　嵌合抗原受体T细胞治疗胶质母细胞瘤面临的挑战和方向

　　抗原异质性和抗原逃逸

　　胶质母细胞瘤抗原异质性是免疫治疗耐药性的主要原因。经过IL-13Rα2靶向嵌合抗原受体T细胞和EGFRVⅱ靶向嵌合抗原受体T细胞治疗，发现靶向抗原丢失，肿瘤进展。一些学者设计了HER2和IL-13Rα2的双靶嵌合抗原受体T细胞，发现它们具有更合适的肿瘤识别能力和更持久的抗瘤活性。目前已经研究出三价嵌合抗原受体T细胞，可以克服抗原异质性，提高治疗效果。

　　肿瘤微环境

　　肿瘤微环境控制T细胞应答的因素很多。为了应对TGF-β.IL-6.IL-10.IL-23等微环境产生的免疫控制因子，一种方法是开发小分子控制剂和相应的抗体。胶质母细胞瘤会积累大量的控制性白细胞，如调节性T细胞、髓样控制细胞、肿瘤相关巨噬细胞等。，并通过节律化疗和阻断CD25控制调节性T细胞的作用。目前免疫检查点控制剂可以提高免疫治疗的效果。

　　顺利性和BBB

　　嵌合抗原受体T细胞的毒性主要包括肿瘤溶解综合征、细胞因子释放综合征、神经毒性、靶向毒性等。顺利性是免疫治疗的首要考虑因素。目前，有研究将分子开关和自杀基因引入CAR，以提高嵌合抗原受体T细胞的顺利性。为了防止细胞因子风暴，一些学者使用化学分子开关将CAR的抗原识别部分和信号传导部分分开，只在小分子配体存在时激活。因此，T细胞的毒性和细胞因子的释放是根据AP21967的剂量和作用时间进行调整的。BBB的存在使T细胞通过外周血进入肿瘤的影响不到10%，这是限制CART疗效的重要原因。提高BBB的渗透性，改变输注方式，可以提高抗肿瘤效应。

　　综上所述，嵌合抗原受体T细胞疗法为胶质母细胞瘤治疗提供了新的研究方向，但仍需进一步研究胶质母细胞瘤的分子机制，寻找较佳靶点，设计更多靶点。通用增强嵌合抗原受体T细胞和其他治疗方法。