胶质瘤分子病理学机制

　　1胶质瘤发生与恶化

　　近期在动物实验中发现，恶性胶质瘤很可能起源于神经干细胞。成年哺乳动物大脑中的神经外胚层干细胞具有增殖、迁移和分化潜能，这些特征是形成胶质瘤细胞所必需的。正常神经干细胞分化产生相对原始的肿瘤干细胞后，经历遗传突变产生星形细胞瘤或少突神经胶质瘤末端表型。

　　2胶质瘤侵袭与迁移

　　胶质瘤侵袭能力强，这为治疗过程中限制肿瘤扩散增加难度。具有高代谢需求的胶质瘤细胞首先引起局部出现缺氧，继而上调迁移相关基因，引起肿瘤细胞从中央缺氧区向外侵袭。随后由于血管栓塞和肿瘤细胞堆积，肿瘤中心区域发生坏死。坏死周边肿瘤细胞表达缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor,HIF）及成血管因子（如血管内皮生长因子），促进肿瘤细胞迁移。另外缺氧环境筛选出能够克服凋亡且恶性程度更高的胶质瘤细胞，引起肿瘤更加快速、广泛侵袭，造成恶性循环。

　　肿瘤细胞产生许多种蛋白酶如基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）2和MMP9、组织蛋白酶B；另外，肿瘤细胞表达与细胞外基质如腱生蛋白、玻连蛋白和纤连蛋白相互作用的整合素；肿瘤细胞上调表皮生长因子受体激活黏附斑激酶调控细胞信号转导。

　　MMP降解细胞外基质蛋白，为胶质瘤细胞侵袭创造条件。与正常脑组织相比，MMP在胶质瘤中过度表达。组织蛋白酶B是细胞溶酶体内的半胱氨酸蛋白酶，结合于胶质瘤细胞表面，引起癌细胞与细胞外基质相互作用，参与细胞外基质蛋白降解。整合素是由α和β两个亚单位组成的跨膜糖蛋白，其与细胞内骨架和肌动蛋白纤维相连接，应力纤维收缩引起细胞向前运动。动物实验证实裸鼠C6胶质瘤模型颅内ββ1过表达可导致肿瘤弥漫性侵袭，因此β1亚基是癌细胞迁移和侵袭的关键。表皮生长因子受体激活下游Src同源区2结构域蛋白C-生长因子受体结合蛋白2-Ras途径，促进细胞分裂、降低细胞凋亡、引起血管生成。黏附斑激酶作为胶质瘤迁移的重要中间信号分子，通过调节信号通路影响肿瘤细胞存活、增殖和迁移。

　　3胶质瘤复发

　　引起胶质瘤术后复发的根本原因在于肿瘤细胞残留，因此肿瘤侵袭性与复发息息相关。有研究表明，在II级以上胶质瘤瘤周水肿带内均有肿瘤细胞浸润，正是由于胶质瘤浸润生长的特点，术中难以明确肿瘤的界限，因而不可避免的要残留的瘤细胞，而这些瘤细胞的残留将导致术后复发。其中，80%以上胶质瘤复发的部位出现在原发灶周围2 cm范围以内，少数可位于原发灶范围外甚至发生于原发灶的对侧。因此，控制癌细胞侵袭迁移潜能可以好转胶质瘤治疗效果。