胶质瘤治疗方案：治疗新进展

　　胶质瘤治疗方案：治疗新进展

　　胶质瘤治疗方案1、胶质瘤化疗

　　联合放疗和替莫唑胺(trimetazidine，TMZ)化疗是目前GBM的标准疗法。III期临床研究(NOA-09)对比了洛莫司汀联合TMZ的强化方案和TMZ标准疗法在MGMT启动子甲基化新诊断GBM患者中的疗效。结果显示，洛莫司汀联合TMZ治疗组患者中位总生存时间(overallsurvival，OS)达到48.1个月，明显高于TMZ标准治疗组(31.4个月)。这项研究是对GBM标准疗法的挑战，但应注意联合治疗组的副作用。

　　TMZ也是中国间变性胶质瘤(WHOII级)的一线化疗药物。CATNON研究是一项大型III期临床研究，评估1p19q非联合缺失间变性星形细胞瘤放疗同步或辅助TMZ方案的疗效。中期结果在2019年美国神经肿瘤学会年会上报告，发现放疗同步TMZ化疗并不能改善所有入组患者的生存。在亚组分析中，同步放化疗可以延长IDH突变患者的OS；相反，IDH野生患者没有生存效益。

　　胶质瘤治疗方案2、胶质瘤靶向治疗

　　贝伐单抗(bevacizumab)是第一种被指南推荐用于复发性GBM的靶向药物，但它只能延长患者的无进展生存期，不能延长OS。此外，贝伐单抗在WHOII/II级胶质瘤中的作用尚不清楚，TAVAREC研究对比了贝伐单抗联合TMZ和TMZ单药在1p/19q非联合缺失的复发性WHOI/II级胶质瘤中的疗效，结果表明两组患者的生存没有统计差异，不支持贝缺单抗在此类患者中的应用。IDH突变是WHOII/III级胶质瘤和继发性GBM的重要驱动基因事件，IDH抑制剂-DS-1001b治疗胶质瘤的I期临床研究初步结果表明，在影像学中，9名IDH突变胶质瘤患者中，2名部分缓解，7名肿瘤稳定；另外29名强化患者中，1名完全缓解，3名部分缓解，10名肿瘤稳定。

　　对于IDH突变胶质瘤，聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(poly-ADP-ribosepolymerase、PARP)抑制剂可以增强IDH突变抑制DNA损伤修复的作用，从而有效杀死肿瘤细胞或增强TMZ化疗对肿瘤细胞的作用，目前正在进行I期临床研究。此外，国内江涛团队发现继发性GBM存在PTPRZ1-MET融合基因，预后较差，并在CEL杂志上报道了MET激酶抑制剂伯瑞替尼，该激酶抑制剂是为PTPRZ1-MET融合基因设计的，目前正在国内进行多中心临床试验研究。瑞戈非尼是一种口服多重激酶抑制剂，目标包括VEGFR、PDGFR、FGFR、FGFR等基因。REGOMA研究结果表明，与洛莫司汀相比，瑞戈非尼可以改善复发性GBM患者的中位OS(7.4-5.6个月)。

　　BRAF和NF1基因变化在儿童胶质瘤中很常见。在一项II期临床研究中，靶向BRAF通道下游基因MEK1/2的抑制剂司美替尼的治疗反应率达到36%。这些新靶向药物的最终临床研究结果令人期待。

　　胶质瘤治疗方案3、胶质瘤免疫治疗

　　以程序性死亡蛋白(programmeddeath-1、PD-1)单抗为代表的免疫检查点抑制剂是近年来肿瘤免疫治疗的热点，临床研究如火如荼。III期临床研究(Checkmate143)比较了PD-1单抗和贝伐单抗在复发性GBM中的疗效，但遗憾的是，没有发现PD-1单抗可以延长患者的生存。PD-1单抗在复发性GBM中的治疗效率低于10%。通过基因测序，发现PD-1单抗治疗有效的患者富集MAPK信号通路相关基因突变(如PTPN1和BRAF)；相反，无效者富集PTEN突变，可作为选择PD-1单抗的标志物。

　　PD-1单抗的疗效也可能与使用时间有关。一项II期临床研究发现，与术后辅助使用相比，PD-1单抗(新辅助疗法)的术前使用可以显著延长患者的OS。此外，PD-1单抗治疗新诊断GBM(Checkmate498.Checkmate548等。)和其他免疫检查点抑制剂的临床研究也在进行中，结果需要反馈。肿瘤基因突变产生的异常蛋白质可作为新抗原被机体免疫系统识别，并引起抗肿瘤免疫反应。基于此设计的肿瘤疫苗属于主动免疫治疗的范畴，是肿瘤免疫的前沿技术。

　　最近，《Nature杂志》报道了两项新抗原疫苗治疗GBM的I期临床研究。RNA测序用于识别突变位点和新抗原表位后制作的个体化肿瘤疫苗具有良好的安全性，抗原特异性T细胞渗透和明显免疫效应。DNX-2401是一种具有完全复制能力的溶瘤腺病毒。一项I期临床研究包括25名接受DNX-2401治疗的复发性GBM患者，其中20%存活3年以上，令人鼓舞。同时，直接溶瘤效应和病毒介导的免疫反应可以在治疗后的肿瘤组织中观察到。

　　胶质瘤治疗方案4、胶质瘤电场治疗等物理治疗

　　肿瘤治疗电场(Tumor-TreatingField，TTF)通过干扰微管蛋白和Septin蛋白来抑制肿瘤细胞的分裂和增殖，是治疗胶质瘤的新技术，被当前主流诊疗指南推荐为新诊断GBM的一线治疗(I级证据)和复发性GBM的可选治疗(2B证据)，TTF设备也在国内推广。Stupp等进行的III期临床试验结果表明，TTF联合TMZ治疗与TMZ标准治疗相比，可显著提高新诊断GBM的OS(20.9-16.0个月)，但不能改善复发性GBM的预后。然而，一项基于患者登记数据库的研究调查了457名接受TTF治疗的复发性GBM患者，发现其生存率优于临床研究结果(9.6-6.6个月)，考虑到GBM在首次复发后使用TF和TTF与其他治疗方法的比例较高。

　　目前，新诊断GBM术后放化疗同步使用TTF和复发性GBM使用TTF和贝伐单抗也在进行临床研究。抗肿瘤药物不易通过血脑屏障是胶质瘤治疗困难的原因之一。低频脉冲超声可以可逆地打开血脑屏障，促进细胞毒性药物进入大脑。一项临床研究（NCT02253212）正在评估低频脉冲超声设备在复发性GBM中的疗效。I期结果表明，该设备安全，可增加化疗效果。此外，纳米颗粒载体药物输送系统发展迅速，具有临床转化前景。