垂体瘤导致的库欣病如何规范治疗？

　　库欣病(CD)，又称垂体依赖型库欣综合征(CS)，是内源性库欣病较常见的一种，约占慢性内源性高皮质激素血症的70%。库欣病是一种严重的内分泌疾病，由垂体肿瘤分泌过多的促肾上腺皮质激素导致肾上腺分泌过多的皮质醇引起。导致库欣病的垂体瘤通常是一种腺瘤，而垂体癌是一种少见的病因。垂体腺瘤导致库欣病的微腺瘤占90%以上，大腺瘤占不到10%;微腺瘤在放射检查中不可见，高达40%的病例，和大腺瘤可能偶尔获得一种侵袭行为，特征是快速生长和侵犯周围结构。

图片来自：doi: 10.1210/er.2013-1048

　　据估计，每百万人中约有40例患有库欣病，而每年的发病率在每百万人中1.2至2.4例之间。库欣病在女性中的发病率至少是男性的三倍，主要发生在人生的4至60岁。

　　库欣病的特征是下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴中断，从而导致循环血清和尿中皮质醇水平升高，皮质醇昼夜节律缺乏。CD的临床表现主要包括体重增加伴中央型肥胖、疲劳伴近端肌病、皮肤变薄伴紫色条纹和弥漫性瘀伤。临床表现通常伴有多种合并症，主要包括全身性动脉高血压、糖尿病、血脂异常、骨质疏松症、抑郁症，以及男性性功能障碍;女性月经紊乱、痤疮和多毛;以及男性和女性的不孕症

　　库欣病的诊断是一个很大的挑战因为这种疾病的临床表现很不稳定，特别是库欣病患者没有明显的症状和体征。因此，需要进行一系列的激素测试才能作出明确的诊断;然而，这些检测的敏感性和特异性是可变的，无法达到全切的准确率。因此，在考虑治疗之前，合适的筛查和确诊诊断是至关重要的。此外，及时合适的治疗对于防止导致与该病相关的死亡率增加的共病和临床并发症的发展和/或恶化至关重要。

　　目前的综述总结了现有的库欣病治疗方法，描述了不同治疗方法在控制激素分泌和肿瘤大小方面的疗效，以及顺利性。对临床情况和详细具体的影响以及并发症和临床并发症,患者较重要的死因死亡率和发病率的CD。

　　库欣病如何治疗？

　　一般而言，CD的初始治疗选择以垂体手术为代表，通常包括选择性切除垂体瘤(腺瘤切除术)，很少切除一半(半-垂体切除术)或几乎全切除(全垂体切除术)垂体;垂体手术较好由有相关经验的外科医生进行。经颅手术(TCS)已经使用在过去,今天偶尔使用,而蝶手术(TSS)代表主要的手术入路垂体病变CD。垂体手术的结果可能包括hypercortisolism的决议或者持久性,根据完整的或不完整的切除垂体病变。一个完整而成功的肿瘤切除术通常会导致短暂的皮质醇缺乏，因为长期的高皮质醇血症控制了剩余的正常皮质滋养细胞。在HPA轴恢复之前，用生理糖皮质激素替代疗法来治疗皮质醇缺乏。在成功的手术后，一组患者可能会出现长期性的皮质醇缺乏，这需要终身更换糖皮质激素。在选定的一组患者中，成功的手术也可能使皮质醇水平恢复正常，从而排除了额外治疗的必要性。不完全或不成功的肿瘤切除与持续的高皮质激素有关。此外，较初的术后疾病缓解后可能会出现疾病复发，主要是在接下来的10年期间。疾病持续或复发需要二线治疗;根据患者的特点或病史，可考虑重复垂体手术、垂体放疗、肾上腺手术或药物治疗。使用不同类别药物进行的医疗治疗，在治疗计划的不同阶段逐渐发挥越来越大的作用;目前，药物治疗可以成功地用于慢性控制皮质醇分泌，但它仍不是一个明确的治疗方法。重复垂体手术可能完成较初的tumoral切除垂体手术和诱发疾病缓解没有明显的并发症,但它与失败的比例有关,所以垂体放疗和肾上腺手术的双边肾上腺切除术,加上药物治疗,也可能代表一个三线治疗。如果顺利控制的高皮质激素症在二线或三线治疗中药物治疗失败，特别是当单独或联合不同药物治疗被证明无效或不能耐受时，也可以考虑垂体放射治疗和双侧肾上腺切除术。二线和三线治疗的选择需要基于患者和疾病特点，并平衡不同治疗方法的疗效和顺利性。

　　缓解和治愈的标准

　　由于各种原因，建立库欣病治愈机制是目前库欣病治疗的一个关键而又具有挑战性的问题。首先，对于建立或评估治愈的标准没有明确的一致意见，而且标准的异质性阻碍了对不同研究之间治疗结果的直接比较。其次，评价建立或评估治疗的不同标准的研究局限于评价垂体手术的结果，这些研究的结果不能完全适应不同的治疗方法。三,有证据表明,一个明显的治疗垂体手术后复发可能紧随其后的是即使在多年之后,诱导需要区分一个临时疾病治疗,通常定义为疾病缓解评估后立即手术,从明确疾病治愈,只能评价一个或多个几十年手术后。

　　垂体手术

　　CD的一线治疗主要以TSS手术切除垂体瘤为代表(1,2,7,84，-87)。神经外科技术的进步发展在过去的几十年,积累的经验通过垂体手术导致了越来越多的好转结果垂体手术后患者CD。然而,因为仍然没有广泛的协议对于缓解或治愈的定义,缓解或治愈率垂体手术后根据每个研究的标准不同。

　　糖皮质激素受体导向药物

　　糖皮质激素受体导向药物，或糖皮质激素拮抗剂，代表了一组CD患者的替代治疗。糖皮质激素拮抗剂能迅速合适地控制高皮质醇血症，因此它可以在CD的治疗中发挥作用，特别是当有严重疾病或伴随疾病需要快速控制皮质醇过量时。米非司酮是一个也是可用的糖皮质激素受体拮抗剂，并于2012年2月获得美国FDA批准，用于治疗与糖尿病或葡萄糖不耐受相关的内源性CS患者的高血糖，这些患者不是手术的候选者，也没有对之前的手术做出反应。目前只有关于属于这一类别的不同潜在药物的实验数据。

　　联合治疗

　　使用不同药物联合治疗CD有双重目的:与单药治疗相比，增加疾病控制，特别是当它们在不同水平发挥作用时;以及减少不良反应，特别是当药物的使用剂量低于传统的单药治疗时。

　　在库欣病中，联合疗法已经用相同或不同种类的药物进行了试验。

　　文献中描述的一个联合治疗组是由不同的肾上腺素导向药物组合而成。

　　疗法与低剂量氨鲁米特和甲吡酮相结合,在有限数量的病人在有限的一段时间,展示了正常化的皮质醇水平很高比例的患者CD。这些研究评估这种联合治疗的合适性在CD患者时暗示,它可能比单一疗法剂量高于1 g / d的氨鲁米特是必要的。当两种药物同时使用时，其副作用是轻微和可逆的。

　　总结：

　　库欣病是一种与死亡率增加有关的严重疾病，主要与心血管疾病和传染病有关，也是一种严重的负担，主要是由于代谢并发症和精神障碍，严重损害与健康有关的生活质量。由于库欣病患者的死亡率与暴露于过量皮质醇的时间相关，因此需尽快使皮质醇分泌正常化，才能扭转共病，防止与过早死亡相关的临床并发症。治疗CD的目标不仅包括皮质醇分泌正常化以较小的损伤和随之而来的临床情况和生活质量的提高,而且肿瘤切除或控制肿瘤生长,保护垂体功能和长期控制的疾病,没有复发。CD的管理需要多学科和个性化的方法。目前CD的一线治疗方法是经蝶窦入路垂体手术，目的是切除垂体肿瘤。然而，除了垂体功能减退的可能性外，近三分之一的患者在手术后10年内会经历立即的失败或复发。因此，相当大比例的患者将需要二线治疗方法。二线治疗可能以重复手术为代表，但与初次手术相比，重复手术的成功率较低，垂体机能减退的几率较高，或更完全的治疗，如垂体放射治疗和双侧肾上腺切除术。垂体放射治疗成功控制了半数以上患者的皮质醇分泌，其优势是针对垂体肿瘤，但缺点是治疗与疾病控制之间存在潜伏期，可能持续数年，发生垂体机能减退的风险较高。另一方面，双侧肾上腺切除术后立即成功控制了几乎全部患者的疾病。