恶性胶质瘤疫苗有用吗？

　　问：恶性胶质瘤疫苗有用吗？

　　答：有两种主要类型的疫苗正在接受恶性神经胶质瘤治疗的研究，肽疫苗和基于树突细胞的(DC)疫苗。肽疫苗使用高达30个碱基的小肿瘤特异性抗原序列来诱导抗肿瘤免疫反应。几种针对单一或多种肿瘤抗原的疫苗正在研究中，并在恶性神经胶质瘤中显示出一些令人鼓舞的结果。EGFRvIII在恶性胶质瘤中过度表达。一种EGFRvIII肽疫苗，Rindopepimut，在一项II期试验中对新诊断的表达EGFRvIII的GBM患者进行了测试。该疫苗诱导抗EGFRvIII抗体，并在5.5个月时导致66%的无进展生存期(PFS ),但在超过3个月的治疗后收集的67%的肿瘤样本显示EGFRvIII表达缺失。在GBM患者的rindoepimut III期研究中报告了类似的结果，其中疫苗好转了PFS，但是82%的肿瘤样本(n= 11)患有复发性疾病的患者表现出EGFRvIII表达的丧失。

　　不幸的是，在一项III期试验中，Rindopepimut未能提高新诊断的EGFRvIII阳性GBM患者与替莫唑胺联合治疗的生存率，在该试验中，接受替莫唑胺治疗的对照组患者的中位总生存期为20.1个月，而对照组为20个月。另一种多肽疫苗IMA950是一种多肽疫苗，耐受性良好，在新诊断的GBM患者中，至少有30%的患者与粒细胞单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)联合使用时超过了针对肿瘤相关抗原的主要免疫原性终点。然而，IMA950联合多ICLC，一种合成的toll样受体3配体，在高级别胶质瘤患者中显示PFS和总生存率没有好转。在另外两种疫苗中，异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)在一项一期研究中达到了顺利性终点和自体热休克蛋白疫苗联合标准疗法好转了GBM患者的II期研究的总生存率。这两种疫苗的初步临床研究似乎令人鼓舞，值得进一步研究。

　　DC疫苗的基础是将自体树突状细胞体外暴露于肿瘤抗原，并将活化的树突状细胞施用于患者。几项临床研究目前正在胶质瘤患者中测试DC疫苗疗法(NCT02649582、NCT02709616、NCT01567202、NCT02772094、NCT02366728、NCT02465268、NCT01204684、NCT02754362、NCT03395587、NCT03400917)。DCVax-L使用来自患者的自体吞噬树突状细胞，通过干扰素(IFN)-γ和热休克处理暴露于免疫增强的胶质瘤细胞，而不是使用单一或有限的肿瘤抗原，这有助于DCVax-L扩大其靶向潜力。在一项I/II期研究中，DCVax-L显示4级胶质瘤患者的中位生存期有所好转。目前正在进行额外的临床试验来评估脑胶质瘤患者中的DCVax-L(NCT 03014804，NCT00045968)。

　　考虑到恶性胶质瘤中的分子异质性，基于肽和DC的疫苗针对单一肿瘤抗原都可能介导短暂效应，但较终会导致疾病复发，因为抗原逃逸和缺乏靶抗原表达的肿瘤细胞再生。DCVax-L试图通过将树突状细胞暴露于肿瘤细胞裂解物而不是特定的肿瘤抗原来补偿这种异质性，但存在诱导自身免疫反应的风险。胶质瘤患者的局部和全身免疫控制仍然是执行免疫细胞介导的疫苗等治疗效果的障碍。尽管临床研究为我们提供了证据，表明肽疫苗和DC疫苗都具有诱导抗肿瘤免疫反应的潜力，但疫苗需要克服胶质瘤异质性的主要障碍，才能发挥持续疗效并降低复发率。然而，疫苗的免疫刺激潜力可以与其他疗法结合使用，以实现协同效应。