研究人员发现了一种有希望治疗儿童致命脑胶质瘤的药物

　　研究人员制定了一项新的计划，针对一组致命的儿童期致命性脑癌，这些癌症统称为弥漫性中线神经胶质瘤（DMG），包括弥漫性桥脑神经胶质瘤（DIPG），丘脑神经胶质瘤和脊髓神经胶质瘤。科学家们确定了一种药物对，它们可以共同杀死癌细胞并抵抗导致疾病的基因突变的影响。

　　研究人员表明，在杀死实验室和动物模型中生长的DMG患者细胞方面，结合使用两种药物（panobinostat和marizomib）比单独使用这两种药物更合适。他们的研究还发现了癌细胞中以前无法识别的脆弱性，科学家们可以利用该脆弱性来开发针对癌症和相关疾病的新策略。该结果于11月20日发表在《科学转化医学》上。

　　美国国立卫生研究院国家推进转化科学中心提供药物筛选支持

　　DMG是具有侵略性且难以治疗的肿瘤，是美国儿童脑癌相关死亡的主要原因。DMG通常每年会影响数百名4至12岁的儿童。大多数儿童在诊断后一年内死亡。DMG的大多数情况是由组蛋白基因的特定突变引起的。组蛋白是细胞核中的蛋白质复合物。DNA包裹组蛋白形成染色质，将染色质包裹在细胞核中。DNA在组蛋白周围的缠绕和展开方式受酶（包括组蛋白脱乙酰基酶）的影响。这些酶添加或去除化学标签，从而间接控制基因是打开还是关闭。

　　研究人员在较早的研究中。医学博士和她的同事们表明，阻断关键组蛋白脱乙酰基酶的panobinostat可以使DIPG组蛋白功能恢复到更正常的状态。虽然panobinostat已在DIPG患者中进行早期临床测试，但其用途可能有限，因为癌细胞可以学会逃避其作用。因此，Monje的团队想确定其他可能影响癌症的药物及其组合。

　　研究人员说：“用一种药物可以治疗的癌症很少。”该药物治疗患有DIPG和其他弥漫性中线神经胶质瘤的儿童。“很长一段时间以来，我们就知道DIPG需要多个治疗方案。面临的挑战是，在有成千上万种潜在方案的情况下，优先考虑正确的方案。我们希望这种组合能够为这些儿童提供帮助。”

　　研究人员使用美国国立卫生研究院国家推进转化科学中心（NCATS）的药物筛选知识和基质筛选技术来检查药物和药物组合，以查看哪些药物对DIPG患者细胞有毒性。

　　NCATS的机器人技术支持的高通量筛选技术使科学家能够以各种方式快速测试数千种不同的药物和药物组合。科学家可以检查较有前途的单一药物及其组合，确定每种药物的较合适剂量，并进一步了解这些药物发挥作用的可能机制。

　　NCATS的研究人员首先研究了在实验室中从病人细胞中培养出的DIPG细胞模型中单一批准药物和调查性化合物的作用。他们专注于既能杀死DIPG细胞，又能穿过大脑保护性的血脑屏障的药剂，这是一种药物对患者合适对抗DIPG的必要条件。然后，研究小组测试了各种组合中较合适的单一药剂。

　　“如此庞大、复杂的药物筛选需要较大的合作努力。NCATS旨在将生物学家、化学家、工程师和数据科学家聚集在一起，使这些具有技术挑战性的研究成为可能。”研究人员表示。

　　尽管从这些筛查中获得了多种令人鼓舞的结果，但该团队专注于组蛋白脱乙酰基酶控制剂（如panobinostat）与称为蛋白酶体控制剂（如marizomib）的药物的组合。蛋白酶体控制剂会阻止细胞正常的蛋白质回收过程。panobinostat-marizomib组合在几种模型中对DIPG细胞具有高毒性，包括代表该疾病主要遗传亚型的DIPG肿瘤细胞培养物和从患者肿瘤移植的细胞的小鼠。这种组合还可以减少小鼠的肿瘤大小并增加其存活率。在从患者细胞培养物中生长的细胞中发育的脊髓和丘脑DMG模型中发现了类似的反应。

　　作用机制

　　筛选研究还提供了有关药物作用方式的重要线索。基于这些数据，合作团队随后进行了一系列实验，显示DIPG细胞通过关闭细胞线粒体中的生物化学过程来对这些药物产生反应，该过程部分负责产生ATP，ATP为细胞提供能量。该药物组合实质上关闭了肿瘤细胞ATP的产生。

　　研究人员说：“ panobinostat-marizomib药物组合暴露了DIPG细胞中未知的代谢脆弱性。” “我们没想到会发现这一点，它代表了在开发弥散中线神经胶质瘤的未来治疗策略中探索的令人兴奋的新途径。”

　　目前正在计划药物组合和单独使用marizomib的临床试验。

　　研究人员说：“我们测试的许多药物对DIPG细胞都有多种作用。” “例如，Panobinostat控制一种特定的酶，但它在肿瘤细胞中具有其他起作用的机制，可能有助于其合适性。我们仍在努力了解这些癌细胞中的各种致命弱点。这项工作是迈向重要的一步。将我们的临床前数据转化为患者。”

　　研究人员强调panobinostat-marizomib组合可能是多重治疗策略的重要组成部分，包括利用免疫系统的方法和损害神经胶质瘤细胞赖以生长的肿瘤微环境中的因子的方法。同时强调需要更好地了解药物如何靶向和影响DIPG细胞的脆弱性。

　　研究人员说：“我们与NCATS的合作表明，需要以系统的，高通量的方式收集更多的临床前数据，以了解并确定合并策略和代理商的优先顺序。” “否则，我们将一次测试一种或两种药物，并基于假设的作用机制设计没有临床前数据的临床试验。我们希望摆脱这种猜测，并提供临床前证据来指导临床决策和研究方向。”补充说：“这个想法是要获得尽可能多的合适方法，以对患者产生影响。”