儿童胶质瘤能治愈吗？胶质瘤是儿童和青少年最常见的中枢神经系统肿瘤，其临床表现极其广泛。根据世界卫生组织的中枢神经系统肿瘤分类，大多数儿童脑胶质瘤表现为良性、生长缓慢的病变，分类为l级或ll级。这些儿童低级别胶质瘤（LGG）与成人发生的IDH突变型LGG有根本不同，因为它们很少发生恶性转化，并显示出良好的整体生存潜流治疗策略。然而，相当一部分胶质瘤在短时间内发展并迅速进展，因此被归类为世界卫生组织级lll或lV高级别胶质瘤（HGG）。尽管进行了各种治疗，但这些疾病在很大程度上仍然无法治愈，最具攻击性的疾病在几个月内就会致命。因此，神经外科医生、儿科肿瘤学家和放射治疗师改善对患有神经胶质瘤的儿童患者的护理的意图包括提高生活质量和预防慢性但很少危及生命的疾病（LGG）的长期后遗症，以及在几乎普遍的生产环境（HGG）中发现延长患者生存期的有效治疗方案。
在过去的十年里，在理解儿童神经胶质瘤的分子生物学基础方面取得了前所未有的进展，为实现这两个目标带来了希望。全球范围内的大规模实验室研究已对不同年龄、级别和组织学的胶质瘤的基因组和表观基因组改变进行了分类。这些研究揭示了具有不同分子、病理和临床特征的生物亚群，与患者管理有明显相关性。在这篇综述中，我们总结了扩展了我们在儿科LGS和HGG知识的标志性发现，解释了它们在肿瘤生物学中的作用，并传达了我们目前关于如何将这些发现转化为新的治疗方法的概念。
低级别胶质瘤
儿童低级别胶质瘤（LGG）或神经胶质瘤（世界卫生组织I级或II级）是高度异质性实体集合，占所有儿童中枢神经系统肿瘤的25%-30%。它们的常见程度大致相当于恶性胶质瘤和胚胎肿瘤的总和。最常见的单一实体是毛细胞性星形胶质瘤（PA；>0-19岁患者肿瘤的15%），伴有神经节胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤（DNET）和弥漫性胶质瘤，每种肿瘤都占显著少数。一些额外的子集非常罕见，直到现在才开始被描述。重叠形态学（例如DNET的变体、截留的VN肿瘤神经节细胞和类似高级别肿瘤的微血管肿瘤）可以定位诊断挑战。此外，正在发育的中枢神经系统的自然增殖潜力可能使恶性肿瘤的评估复杂化，这意味着稍微增加的有丝分裂指数或Ki-67免疫染色并不自动排除良性过程。
与成人低级别胶质瘤形成鲜明对比的是，儿童中几乎没有IDH突变，在儿童LGG中恶性进展极为罕见。结果通常良好，5年总生存率约为95%。因此，特别是对于不能进行近全切除的肿瘤，LGG往往成为一种慢性疾病，受影响的儿童可能会经历生活质量的显著下降。尽管有一些报道的预后指标，但我们目前对这些肿瘤复发或进展的机制知之甚少。其中一个例外可能是BRAFV600E突变体和9p21（CDKN2A/B）缺失肿瘤（多形性黄色星形细胞瘤的标志性病变），这可能显示进展倾向增加，结果更糟。
和大多数成人胶质瘤不同的是，一部分明显的中期LGG可能与遗传成分有关。例如，室管膜下巨细胞星形细胞瘤与TSC1或TSC2的种系突变密切相关，发生在高达20%的结节性硬化症患者中。类似比例的I型神经纤维瘤病（NF1）患者在生命的前十年中，通常在视路发生毛细胞瘤。第二种Raspathy，即Noonan综合征，与毛细胞性星形细胞瘤之间也有联系。该综合征通常是PTPN11种系突变的结果，最近发现PTPN11与FGFR1一起在PAs的一个子集中发生体细胞突变。
现在被视为一种典型的单通路疾病，100%的PAs本质上存在MAPK轴的改变，最常见的是KIAA1549:BRAF融合。在其他LGGHistology中发现了这种途径的各种额外改变，包括额外的BRAF融合和突变；RAF1融合；FGFR1的突变、融合或激酶域重复；和NTRK基因家族的融合。如图1所示，个体改变和特定组织学之间的联系并非百分之百清楚。虽然Braffusion几乎仅限于PA，但例如，在一些PA以及大部分神经节细胞瘤和多形性黄色星形细胞瘤中可以看到BRAFV600E突变。BRAF融合的一个显著例外是最近描述的弥漫性软脑膜神经胶质瘤（也称为播散性少突胶质瘤样软脑膜新浆），其通常表现为1p/19q联合缺失。FGFR1在整个组织学中也发生改变，但DNET中明显丰富。
因此，MAPK改变是许多低级胶质/神经胶质实体的基础。MAPK相关癌基因诱导的衰老也可能是其相对有益行为的一个原因。然而，在某些子集中改变了额外的信号程序。例如，在GG的比例中，已经确定了YB/MYBL1的扩增和/或重排的作用，特别是在弥漫性星形细胞或血管中心形态学中。尽管最终的下游后果尚不完全清楚，但人们认为最常见的融合事件（MYB:QKI）通过MYB运行的三重机制发挥作用，通过增强子劫持增加表达，以及QKI肿瘤抑制功能的丧失。
目前LGG治疗的主要方法是手术切除，在完全切除的情况下，手术切除可能是有效的。然而，在可以进行次全切除（或不进行）的区域，进展或复发的机会很大。在这里，通常使用长春新碱加卡铂或长春碱单药疗法。值得注意的是，替莫唑胺，成人弥漫性胶质瘤的首选治疗方法，并不比儿童LGG的标准治疗更好。尽管目前的化疗与良好的总体生存率相关，但长期治疗（尤其是几轮）通常与显著的发病率相关。因此，需要一种更为量身定制的方法来提高生活质量。
为了解决生物知识转化为未来LGG试验规划等问题，一群科学家和临床学家最近成立了一个共识发现小组。他们的建议指出，功能结果，而不仅仅是生存结果，应该被视为关键终点；通过切除或活检进行的分子分析应在辅助治疗之前进行，并且应常规进行组织学和分子分层，以促进新的治疗研究。希望有针对性的方法可以改善肿瘤控制和功能措施，减少不良反应，关注生存质量而不是绝对率。IGG的一个成功案例是使用mTOR抑制剂治疗室管膜下巨细胞星形细胞瘤，这是一种安全有效的治疗方法，现已获得批准。在对其他LGG中激活的信号通路日益了解的基础上，针对MAPK靶向治疗的几个阶段的临床试验最近已经完成或正在进行中。
MEK抑制剂（MEKi）的初步结果似乎很有希望，无论上游发生何种精确变化，MEKi都应阻断通路活性。selumetinib和trametinib均已完成第二阶段试验，第三阶段试验计划尚不成熟。初步证据表明，NF1相关肿瘤中有一个特别强烈的信号，这与NF1相关丛状神经纤维瘤的最新结果一致。
针对BRAFHV600E突变型的药物研究也显示出积极的结果，在一项达布拉非尼研究中，几乎所有患者都出现了疾病稳定。然而，当考虑使用这些IBRAFV60OE型特异性抑制剂进行治疗时，必须小心，因为在更常见的KIAA：BRAF融合的背景下，一些可能会显示出对肿瘤生长的矛盾刺激。34下一个早期阶段试验包括II型RAF抑制剂（应克服这种激活）和BRAF抑制剂/MEKi组合，而FGFR1和NTRK激酶均代表其他可能的靶点。因此，尽管他们在成为护理标准之前还有一段路要走，但有理由乐观地认为个性化药物可能对LGG儿童的生存，特别是生活质量产生影响。
高级别胶质瘤
儿童高级别胶质瘤（HGG）主要包括间变性星形细胞瘤（世界卫生组织III级）和多形性胶质母细胞瘤（GBM；世界卫生组织IV级），均为恶性、弥漫性浸润性星形细胞瘤。大脑胶质瘤病是一种影响多个大脑区域的高度浸润性HGG融合状态，被认为是一种表型极端，而不是一种独特的实体。弥漫性固有性桥脑胶质瘤（DIPG）是一种由临床症状（迅速发展的脑干功能障碍和/或脑脊液阻塞）和放射学标准（占桥脑三分之二以上的巨大、可膨胀的脑干质量）结合而成的诊断，即使在组织学级别较低的情况下，也表现出一致的聚集行为。这部分反映在世界卫生组织2016年更新的标准中，其中具有K27M组蛋白突变的弥漫性中线胶质瘤（包括大多数DIPG）被归类为世界卫生组织V级，无论其组织学如何。间变性星形细胞瘤（即，细胞密度增加、核异型性和有丝分裂活性的病灶）和胶质母细胞瘤（额外的微血管增生和/或坏死）的形态学和神经病理学特征通常与磁共振成像上定义不清的肿瘤肿块相对应。对成人胶质瘤的分析表明，大多数IDH野生型III级星形细胞瘤的预后很差，与GBM相似，在组织学上区分儿童III级和IV级的预后/生物学相关性也不清楚。
儿童HGG可能在所有年龄段和解剖部位均有表现，是最常见的恶性中枢神经系统之一儿童肿瘤。据报道，每10万人口中有0.26人的年龄调整发病率“可能被低估了，因为DIPGs与低级别组织学或无组织学评估在流行病学登记中不被视为HGG，低分化HGG以前的变异可能被诊断为原始神经外胚层肿瘤或混合室管膜肿瘤.神经胶质或神经胶质特征。通过DNA甲基化分析等方法改进分析可能有助于解决后一个问题。
在表型上与成人疾病无法区分，早期分子图谱研究表明，儿童期HGG的生物学特征不同。此后不久，国际新一代测序研究发现，体细胞组织突变是儿童和年轻人HGG的一个特征，即K27M和G34R/v突变nn3.o-A激活了这些基因。随后，许多报告调查了这些突变对表观基因组的影响以及与其他分子、病理或临床特征的关联，突出了在胶质瘤发生中的关键作用。由此产生的见解形成了我们目前对分子HGG亚群的概念：发育中中枢神经系统的不同起源细胞群，易受特定致癌点击，产生生物学和临床上不同的肿瘤群，可能对不同的治疗产生反应。图2概述了按位置划分的关键变化，图3提供了LGG和HGG不同子类的可视化示例。
大多数发生在脑干（即DIPG；>90%）、丘脑（约50%）、和脊髓（约60%）的儿童弥漫性中线胶质瘤在编码组蛋白3变体的基因27位（K27M）发生突变（H3F3A，约四分之三；HIST1H3B/C，约60%）1K27M突变体Thistone蛋白通过其催化亚基EZH2的螯合抑制多梳抑制复合物（PRC2）活性，导致H3K27三甲基化（H3K27me3）整体降低。oE融合模式表明K27M突变肿瘤内存在进一步的生物多样性：在中线结构中发现H3.3突变（与某些丘脑胶质瘤中的FGFR1和/或NF1突变53同时发生），通常影响7至10岁的儿童，并与非常差的预后相关。相反，H3.1突变对发病较早（4至6岁）的DIPG有很大的限制，与不同的临床病理和放射学特征相关，预后稍好，并且经常与ACVR1突变同时发生。最初被认为是高级别星形细胞肿瘤的病理诊断，具有H3K27M突变的中枢神经系统肿瘤的范围最近被扩大到包括低级别中线胶质瘤和后颅窝内皮细胞瘤的罕见病例。其预后影响尚待确定。
高达三分之一的半球儿童HGG在H3F3A的34位（G34R/V）携带突变。Al-虽然H3.3G34突变的确切后果尚不清楚，但与ATRX突变和亚端序列低甲基化的关联可能表明H3.3G34突变的作用在这部分肿瘤中，端粒酶非依赖性端粒维持机制（即端粒的选择性延长）。其他分子特征包括TP53突变的高百分比（>85%）和MGMT启动甲基化，这在其他儿童HGG亚组中是不存在的。G34突变肿瘤也有不同的病理表现，其中一些表现出更原始的形态。然而，与其他HGG相比，它们的半球局限性位置、青春期或青年期（10至25岁）的典型表现以及与稍微延长生存期的相关性强烈支持一个生物学上统一的实体。
只有少数老年青少年的HGG在IDH1/2基因中显示热点突变，因此代表了成人胶质瘤的较低谱。来自H3/IDH野生型天然HGG的剩余异质部分（约50%），更多的亚群体开始出现。例如，MYCN的扩增通常与ID2共同扩增，可能驱动具有可变胶质瘤或原始神经外胚层肿瘤样形态学的DIPG和幕上肿瘤的子集。其他亚组富集了受体酪氨酸激酶基因的扩增或突变。初步证据表明这些子集可能存在预测差异。其他最近检测到的改变包括涉及MET-70和NTRK1-3基因的融合，后者在婴儿HGG中存在，并表明与该年龄组的LGG生物学有一些重叠。
据估计，5%-10%的儿童HGGs含有BRAFV600乳剂。这些肿瘤主要为皮质肿瘤，与多形性黄色星形细胞瘤（PXA）具有组织学和表观遗传学特征，并且经常存在纯合CDKN2A/B缺失。这些肿瘤患者稍好的临床结果可能解释了HGG临床试验中出现的一些长期存活者。更重要的是，针对这一分子定义的患者群体的靶向治疗目前正在临床试验中进行测试。值得注意的是，突变也常见于上皮样GBM，其组织学特征与PXAbut相似，通常预后较差。这两种实体在临床和生物学上的相关性（例如，表皮类GBM是否可能代表PXA的恶性转化）值得进一步研究。
少数儿童HGG被认为是由癌症易感综合征引起的。一些GBM出现在体质性错配修复缺陷患者中（由错配修复基因PMS2、MLH1、MSH2和MSH6的纯合突变引起），并表现出显著增加的突变负担。最近关于此类肿瘤对免疫检查点抑制的反应的报道，可能是通过呈现高负荷的T细胞激活新抗原，对与GBM和其他具有获得性超突变表型的HGG相关的体质错配修复缺陷具有影响。”
迫切需要这种转化进展，因为目前的治疗策略通常带来的益处最小。弥漫性中线（因此无法切除）胶质瘤的标准治疗是放射治疗（和最佳支持治疗），暂时改善生活质量，但几乎不能提高生存率。7%的患者在确诊后1年内死亡。对于幕上/半球HGG，最大手术切除后进行放射治疗（对于4岁以上的患者）和伴随/辅助化疗。基于替莫唑胺的阳性成人数据以及与其他方案相比其毒性降低，替莫唑胺放化疗被广泛视为治疗支柱。然而，目前尚不清楚后者是否成立。
未来的临床试验需要认识到这些肿瘤的多样性，而不是全方位的方法。这将需要肿瘤组织的前期分子表征，包括DIPG。当在安全、标准化的环境下进行DIPG立体定向活检时，作为分子信息研究的一部分，可以识别可操作的改变。此外，在复发时需要加大努力以确定肿瘤材料，这将提供有关疾病进展的重要信息。
虽然核心驱动因素可能在空间和时间上都是稳定的，但亚群中额外的修饰性改变也可能发挥重要作用。
与LGG的MEKi相比，HGG的异质性意味着任何单一药物都不可能对大部分患者有效。因此，分子知情试验将需要全球合作来进行充分有力的研究。国际DIPG登记等举措将有助于改善这些肿瘤的特征，并促进试验计划。实验室到床边翻译的个别例子也表明，研究获得性耐药机制将是另一个挑战。扩大患者衍生的临床前模型库将有助于HGG的基因修饰疗法的测试，其中一些目前正在进入临床试验。
尽管跨越血脑屏障（尤其是DIPG）的药物输送等障碍仍有待克服，但对这些肿瘤的了解最近取得的进展意味着研究界的热情比以往任何时候都高。
结论
在这里，我们概述了儿童胶质瘤极端异质组的诊断、生物学和临床治疗的当前概念。关于其中一些方面的更多细节，我们引导读者阅读更多的最新报道，表1提供了其中的一部分。尽管近年来我们对儿童胶质瘤生物学的知识有了很大的扩展，但在将这些见解融入临床实践中仍然存在重大挑战。例如，该组肿瘤间异质性的真实范围远大于预期，也远大于当前诊断实践所捕捉到的范围。
因此，为预测和分层到（靶向）治疗试验，定义胶质瘤的组合组织-分子亚组将是至关重要的，这有望通过诸如为CNSTumor分类学（cIMPACT）组提供分子和实用方法信息的联盟等倡议来解决。特别是，BRAFV60OE突变肿瘤的精确预测标记和亚组将具有实质性价值，因为具有这种易于药物治疗靶点的肿瘤显示出低级别和高级别组织学谱以及不同的临床过程。
因此，儿童脑胶质瘤的信息性临床试验需要在诊断时进行全面的分子表征，以实现精确治疗。LGGs患者靶向治疗的最佳时间点需要确定，范围从辅助治疗，甚至是完全切除的肿瘤，到局限于复发或难治性疾病的方法。在HGGs中，基于DNA甲基化或基因测序数据划分不同的风险组可能是改善临床试验数据解释的下一步。
更详细地描述HGG或MYBinLGG中组蛋白和ATRX突变等变化的致癌作用对于提供更多见解也至关重要。还有许多工作要做，但GGS和HGG的最新进展为未来的道路提供了框架。对于一些实体来说，这条道路相对清晰（例如，第二代RAF抑制剂对V600E突变肿瘤使用或不使用MEKi），而对于其他实体来说，这条道路可能会有更多的曲折（例如，K27突变DIPG）。
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