血脑屏障对脑瘤患者的治疗会带来哪些阻碍？

　　越来越多的证据表明,血脑屏障( blood- brain barrier,BBB)不仅在神经系统疾病的发生发展中扮演重要角色,还在众多神经系统疾病的治疗中影响药物进入脑组织内。尽管我们对中枢神经系统( central nervous system,CNS)的神经生理特性已经有了的了解,但是我们对神经血管组织,是形成BBB的微血管内皮细胞的生理学和病理生理学特性知之甚少,这是因为在组织学研究方面尚存在技术上的困难以及缺乏BBB内皮细胞的特异性标记物。然而,分子生物学技术与方法的进展使确定BBB内皮细胞的一些基因型和表现型特征成为可能,不管这些内皮细胞是体外培养的还是来自哺乳动物体内的,都可以得到很好的表达。

　　BBB由内皮细胞组成,这些细胞垂直于血流方向排列,对剪切力特别敏感。已知的一些引发CNS疾病的致病因子被认为就是直接损害内皮细胞层而致病。尽管在光镜下脑微血管内皮细胞的形态学的表现同身体其他部位内皮细胞相比并无明显不同,但是它们具有独特的亚微观生理学特性。由于脑微血管内皮细胞同身体其他部位的内皮细胞一样是暴露于相似水平的剪切力环境,所以很明显,要诱导未分化的内皮细胞具有BBB特性,并非将细胞简单暴露于血流之中即可。血管周围胶质细胞被认为具有决定性作用,在20世纪早期就有研究证实胶质细胞可以使身体其他部位来源的内皮细胞拥有BBB特性。

血脑屏障图示，图自Diana Molleda

　　由于血管周围胶质细胞同脑毛细血管内皮细胞关系紧密因此目前公认内皮细胞和胶质细胞终足(end-feet共同构成“血脑屏障器官”。当前通过对一些不同细胞与BBB之间神经免疫学相互作用机制的研究,认为血管周围的周细胞( pericyte)和小胶质细胞也是构成BBB的活性组分,这在一些慢性神经系统疾病中吏明显。CNS中BBB无处不在,提示脑内皮细胞具有重要的生理功能。尽管如此,人们仍希望在某些不同情况下能绕过这个屏障进人脑实质。越来越多的证据表明,由于内皮细胞能阻止药物进入并将药物从脑内排出去,因此在治疗某些疾病时(如原发性CNS恶性肿瘤)是否能达到治疗浓度就变得复杂了。研究表明“开放"BBB能够合适运输化疗药物,可以作为CNS肿瘤的主要疗法或辅助疗法。为达此目的,已经有几种方案被提出。目前尚不清楚这些方案是否可行,或是否还需要更多的实验证据来评估利用开放BBB方法治疗脑肿瘤的大规模临床试验的疗效。

　　BBB不仅仅影响脑肿瘤的治疗,许多具有治疗价值的药物分子(如抗精神病药物、抗反转录病毒、神经生长因子等)也被BBB排斥在脑组织外。若需要每天持续大量给药而屏障又不能开放,则可以使用一些不同的分子作为跨细胞载体以促使药物进人脑内。然而基础研究工作所做的努力远远不能满足将药物大量运送入脑内的临床应用需求,目前仅在实验条件下有少数转运载体可以满足上述要求。事实上,在不同病理条件下转运体的表达情况各不相同,癫痫病中1型葡萄糖转运体(GIUT-1)就是如此。

　　Ehrlich发现许多物质进入脑组织受到限制。他在19世纪80年代早期就观察到将苯胺染料静脉注射入动物体内后能使脑和脊髓之外的器官着染。尸检时脑组织不被黄疸着染的现象在 Ehrlich之前可能就已经被观察到,只是其机理未曾被深入研究。

　　脑肿瘤中血脑屏障的作用

　　肿瘤毛细血管的内皮高度变异,具有大量的开窗区域、小泡运输、开放的连接以及断裂的基层。这些变化导致胂瘤血管床通透性增加。屏障特性的缺乏是由于尚不具备正常BBB特性的新生血管的存在,或是由于肿瘤微环境中的血管特性发生改变。然而,就是在同一个肿瘤中,BBB受损的程度也很不一致。增强CT和MRI可以显示脑肿瘤对BBB造成的局部损害。尽管造影剂可显示BBB受损严重,但是脑内皮细胞仍然具有阻止化疗药物进入的一些能力。

　　Iong提供的证据表明随着肿瘤恶性程度的增加,肿瘤毛细血管变得越来越不正常;毛细血管内皮的变化是肿瘤中屏障损害的根本原因。Long的分析发现,恶性胶质瘤中细胞间T开放、缝隙连接增宽、内皮吞饮泡增多、内皮增生、毛细血管基膜缺损以及胶质异常。一个重要的问题是BBB的损害是否只局限于肿瘤边缘,还是延伸至肿瘤周围脑组织。BBB崩溃的界面很明显与肿瘤周围水肿形成有关,因此毛细血管通透性的缺损并不仅局限于肿瘤的大体边缘,还延伸入肿瘤周围脑组织范围。

　　肿瘤损害BBB可通过分泌一些诱导因子直接使血管改变形态,或通过这些因子的代谢改变细胞外微环境,使血管发生继发性改变。另外,毛细血管需要一些因子以持续表达BBB的特性,而肿瘤通过包绕血管,可阻止这些因子进入毛细血管11肿瘤通过释放血管生长因子可以刺激异常毛细血管增生。越来越多的学者专注于研究能增加毛细血管通透性的通透因子。血管通透因子(也就是血管内皮生长因子)是由人胶质瘤分泌的一种36~46kDa的二聚体糖蛋白。血管内皮生长因子在增加毛细血管通透性方面的作用比组胺强100倍,并能促进水肿形成。在血管内皮生长因子mRNA表达水平和体内不同级别胶质瘤的通透性之间存在着的直接相关性。

　　在许多疾病的治疗中,如何使高分子量药物穿越BBB进人CNS,这个难题越来越得到重视。这些药物包括针对修复神经元功能的蛋白(如神经生长因子)以及传递药物至脑肿瘤的基因载体。因为通过开放BBB(高渗方法或RMP-7)促进它们进入CNS的手段有限,另一种方法已被提出,即直接将药物导入CSF或脑实质。遗憾的是,由于CSF的内在特性,脑室脑池内注射药物并不能使药物进入脑实质,甚至是那些具有理想特性的药物亦是如此。脑内应用药物的这种受限并不止见于高分子量化合物,同样见于治疗脑肿瘤的渗透性化疗药物。Bobo及其同事认为液体对流(或大流量)可促进药物在脑内的扩散。在术中可以将药物直接置于脑实质,同时加以正压。这种技术有可能解决静脉内注射药物的一些难题,其并发症发生率似乎比高渗性开放BBB要低。