散发性单侧听神经瘤不是“运气差”？研究发现：它可能写在你的基因里-INC国际神经外科医生集团

　　与神经纤维瘤病2型的常染色体显性遗传不同，目前尚无已知的散发性单侧前庭神经鞘瘤（VS）的遗传性风险因素，而该类肿瘤占据了大多数VS病例。INC国际神经外科医生集团旗下组织世界神经外科顾问团（WANG）成员、世界神经外科学院前院长William T. Couldwell教授等通过分析病例的家族聚集性，检验了这些病变是否存在遗传易感性。

　　在两个独立的、关联了诊断数据的家系资源中，分析了单侧VS患者的家族聚集性。进行了超额亲缘关系检验、近亲和远亲相对风险的估计，以及在后代中识别存在显著超额单侧VS的家系。

数据来源：左侧组1，右侧组2

　　结果发现：组1中VS病例的平均配对亲缘关系显著超过预期亲缘关系，即使忽略近亲关系也是如此。三级和五级亲属发生VS的相对风险显著升高。未观察到患有VS的一级、二级或四级亲属。在犹他州人口数据库人群中，未观察到患有VS的一级或二级亲属。五级亲属发生VS的相对风险显著升高。

图1.组1高风险单侧前庭神经鞘瘤家系示例。患病个体为完全阴影填充；表型数据仅自1996年起可用。女性为圆圈，男性为正方形；已故个体带有斜线。

　　研究讨论

　　本研究为散发性单侧VS存在遗传性易感性贡献提供了强有力的证据。家族聚集性分析已阐明了许多癌症的遗传易感性的作用。独特的犹他州资源使此类分析成为可能。对两个独立且不同的家系资源的分析提供了证据，表明单侧VS的家族聚集性超过了所调查人群的预期。在VHA人群中观察到了显著的超额配对亲缘关系，即使忽略了近亲关系也是如此。尽管UPDB人群中VS病例的配对亲缘关系超过了预期，但差异并不显著。

　　在两个资源中均未观察到单侧VS病例之间的近亲关系。鉴于病例样本量小以及诊断时间窗口窄，这是预料之中的。鉴于诊断数据的删失性质以及VHA资源的不完整性，同一代际而非跨代际的个体之间的关系更有可能被识别。两个资源均显示，在病例的更远房表亲中，单侧VS的风险显著升高，并且在两个资源中均存在后代中单侧VS病例数量显著超过人群发生率的家系。正如预期，在更远的表亲中观察到VS风险显著升高：三级亲属的RR为60.83，五级亲属的RR范围为2.3至11.88。这一发现并不排除更近的亲属也可能有更高患病率的事实。该研究的一个局限性是，可能存在从未被诊断为VS或其数据未被这些数据库捕获的近亲。这将导致漏报，我们将无法检测到这种关系。

　　虽然基于NF-2家系发现的家族聚集性已在双侧VS中得到注意，但这种家族聚集性在单侧VS中鲜有报道。这是最早量化远亲家庭成员发生VS的相对风险的报告之一，如果不是第一份的话。文献匮乏很可能是因为这种肿瘤的罕见性以及缺乏获取亲属数据的适当资源。两个资源的额外数据可以加强已经观察到的证据。了解这种增加的风险将有助于告知患者及其远亲家庭成员他们发生VS的家族风险，并可能改变对有VS阳性家族史的个体的筛查方案。

　　用于本分析的两个资源存在一些差异。UPDB资源仅限于犹他州奠基人群，拥有300万人的密集家系数据，并与犹他州SEER注册中心相关联，该注册中心提供犹他州人群中所有癌症的识别以及肿瘤的组织病理学确认。在UCR中，犹他州人群的听神经肿瘤记录始于2004年，限制了VS病例的数量以及观察跨代际关系的机会。鉴于UPDB资源规模较小且诊断时间窗口较浅，UPDB中病例间的平均遗传距离大于VHA资源中观察到的。VHA资源目前仅拥有部分美国家系，现已包括超过7000万人。这个美国家系与20世纪90年代中期以来的VHA患者数据相关联，并涵盖美国每个州；医疗数据可用于在美国现役陆军、海军或空军服役的人群。然而，由于此VHA资源尚不完整，VHA服务的大多数退伍军人的表型数据仍然缺失。VHA资源中的VS表型是通过医疗记录中存在ICD代码来识别的，没有其他验证。

　　这些发现为这些家族中存在潜在的遗传因素提供了强有力的证据。种系NF2突变的可能性已被排除，因为所有有记录的NF2患者均已被剔除；鉴于其在60岁时近乎100%的外显率，临床隐匿性NF2的可能性不大。然而，在嵌合体的情况下，即NF2突变仅在肿瘤DNA中检测到，受影响家系中患有单侧VS的患者有可能在晚年发展为另一个符合NF2定义的病变。更可能的是，受影响家族的个体完全有其他遗传原因。在一项由Bikhazi等人进行的研究中，六个家族接受了种系NF2突变筛查，因为每个家系都有两名患病个体。由于没有人携带种系NF2突变，作者得出结论，要么是巧合的NF2体细胞突变发生在多个个体中，要么是其他遗传位点可能负有责任。由于尚未鉴定出特定的变异体，遗传性病因仍然难以捉摸。

　　数据表明，VS相关基因的表观遗传修饰可能是肿瘤发生的原因。Sahm等人总结了几项研究的结果，这些研究将非NF2基因的异常甲基化等表观遗传修饰与听力损失、肿瘤大小和发病年龄相关联。值得注意的是，表观遗传图谱已在临床上用于脑膜瘤，以区分侵袭性疾病变种。另外，表观遗传修饰的遗传已被证实，尽管遗传机制尚不完全清楚。因此，一个统一的学说可能是，表现出更多症状或发病年龄更年轻的个体可能有更高的诊断可能性，并恰好通过表观遗传而非遗传机制具有肿瘤发展的家族易感性。