脑海绵状畸形(CCMs)是一种在中枢神经系统中特别形成的血管病变。CCM不是脑血管疾病的主要潜在原因，但他们的研究非常富有成果，并提供了对血管发育和疾病的意想不到的分子和遗传见解。最近的发现，如识别CCM病变中的PIK3CA突变，为遗传学如何解释该疾病的表型和自然史中高度可变的外显率提供了重要的见解。
CCM人类遗传学:家族性和散发性疾病的机制
CCM基因的杂合突变:KRIT1,CCM2或PDCD10引起家族性CCM CCM疾病可以大致分为散发型或家族性。散发型ccm通常表现为健康个体的单发病变，而家族型ccm通常表现为多种病变，并遵循常染色体显性遗传模式。家族性CCM已被证明是由KRIT1、CCM2或PDCD10中的杂合子功能丧失(LOF)突变引起的。这些基因的突变主要包括无意义突变、移码突变和规范的剪接位点突变。三种基因均有致病性错义突变的报道;然而，它们只是报道的少数突变。值得注意的是，在CCM基因中有4个已知的创始人突变，占家族性CCM病例的很大一部分。其中最常见的是NM_194456.1(KRIT1):c.1363C>T(p.Gln455Ter)，存在于大多数西班牙裔美国病例的家族性CCM中。另一个不太常见的KRIT1创始人突变:NM_194456.1(KRIT1):c.987C>A(p.Cys329Ter)，已在撒丁岛血统的几个亲缘中发现。CCM2 77.6kb的缺失导致外显子2-10的缺失已在几个高加索家族中发现，尚不清楚是否所有的病例都与该突变有关，或是否在其他家族中独立发生。影响CCM2:NM_031443.3(CCM2):c的剪接突变。30+5_30+6delinsTT，在看似不相关的德系犹太人先证中被发现，可能是由于一种历史悠久的突变。
基因型-表型相关性
家族性CCM的临床表现具有高度异质性。在许多遗传疾病中，疾病进展和严重程度的主要决定因素是致病突变。然而，这似乎不是CCM的情况。这方面的一个主要例子是常见的西班牙裔创始人突变。尽管具有相同的致病突变，但西班牙裔创始人突变个体的疾病进展和严重程度差异很大。临床表现和突变身份之间缺乏相关性，这与以下发现是一致的:大多数种系突变发生在KRIT1,CCM2，以及PDCD10主要是移码、无义和剪接位点突变导致功能丧失。这表明突变的同一性在同一个基因中对疾病严重程度没有显著影响。
虽然一个基因内的不同突变似乎不会影响疾病的严重程度，但突变基因的身份与几个临床特征相关。许多团体已经注意到个人与KRIT1突变和皮肤血管病变。基因突变的个体CCM2更有可能是无症状的，并且与KRIT1或者PDCD10突变。家族性CCM在基因突变的个体中更具侵袭性。PDCD1024–26。CCM的严重程度与PDCD10突变可归因于PDCD10在肠道上皮细胞中的作用，这种作用与KRIT1或CCM2不同。
遗传修饰剂
为了确定与疾病严重程度相关的基因变异，一个研究小组对患有糖尿病的个体进行了大规模的基因关联研究KRIT1发现炎症和免疫反应基因中几种遗传多态性的创始人突变，这些基因多态性与总病变数、大病变数和脑出血相关。该分析揭示了临床疾病表现与几种基因变异之间的联系，包括:TGFBR2，CD14，IL-6R，MSR1，IGH，和TLR4。这些基因中的一些已经被证明在CCM发病机制中具有关键作用，强调了进一步评估这些基因的作用的重要性，并证明了在遗传同质队列中进行关联研究的力量。的识别TLR4由于TLR4在传播CCM信号中的直接作用，与疾病严重程度相关的变异体特别令人感兴趣。这些数据表明，基因多态性除了KRIT1,CCM2，以及PDCD10可能是CCM发病机制的重要修饰因子。
总结
在过去的20年中，人类基因研究、鱼类和小鼠基因研究以及CCM疾病领域的分子和细胞研究出现了显著的融合。这些研究揭示了内皮细胞对CCM功能丧失的分子和遗传反应，确定了强烈影响细胞反应和临床疾病的环境条件，最近，产生了最新的遗传学见解，支持最具侵袭性的CCM病变的癌样机制。随着对疾病机制的更复杂的理解，该领域已准备好将这些发现成功转化为CCM疾病的新的非手术疗法。
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