脑干海绵状血管瘤会遗传吗？海绵状畸形(CMs)或血管瘤是中枢神经系统(CNS)的良性血管错构瘤，占全部CNS血管畸形的5-15%。大多数脑干CMs患者表现为突然发作的癫痫、颅内出血、脑神经缺失、头痛或共济失调。高达20%到50%的患者是无症状的，他们的CMs是通过磁共振成像偶然诊断出来的。
脑干解剖图
在对脑干CＭ的自然史研究中，患者的年出血率为2.33％～4.１％，而在手术病例系列研究中，患者的年出血率较高，为2.68％～6.8％。研究认为，既往有出血史、年龄（＜35岁）、病变直径（≥１0ｍｍ）、女性等是脑干CＭ出血的危险因素。脑干CＭ的管理方案在神经外科领域尚有争议。本文多方位回顾脑干CＭ的自然史及其诊治的研究现状，拟为临床提供参考。
一、病因
CＭ可分为散发性和家族性，其中家族性CＭ占6％，其发生与CCＭ１、CCＭ2及CCＭ3基因的缺失性突变相关，三种基因的突变检出率分别为40％、20％及40％。家族性CＭ的基因突变检出率为94％，非家族性多发CＭ基因的突变检出率为6７％。
遗传和环境因素在CＭ的发病机制中均起着至关重要的作用。家族性CＭ往往会伴随着另一种体细胞突变，也就是同一基因的2个正常拷贝的突变或属于同一功能途径的另一个基因的2次正常拷贝的突变，被称为CＭ基因突变的“二次打击”。在散发性CＭ发生的启动过程中，这种“二次打击”的突变形式往往发生于CCＭ基因中。血管内皮生长因子和炎性细胞因子也可作为导致CＭ形成的二打击，甚至可改变既有病变的生物学活性，从而导致CＭ的进展。例如，血管内皮生长因子的过度表达，可导致毛细血管发育不良、内皮细胞增殖、血脑屏障通透性增加，进而导致CＭ的发生。同时，CＭ引起的血流动力学改变和静脉高压可导致反复的微出血，进而导致含铁血黄素的沉积，刺激血管生成和CＭ形成。静脉血管异常也是散发性CＭ的重要病因。此外，放疗亦可通过诱导血管内皮的增殖和扩张进而增加CＭ及其出血的发生率。
二、临床和影像学表现
脑干CＭ往往表现为突发的神经功能障碍，可呈波动性的复发—缓解或进行性加重的病程。脑干CＭ的临床症状与病变的解剖位置密切相关，如动眼神经麻痹主要发生在涉及中脑的病变中，延髓CＭ通常表现为后组脑神经功能障碍。此外，脑干CＭ出血也可表现为头痛、头晕或恶心等不典型症状。
头颅ＭＲIＴ2和磁敏感加权成像（SＷI）序列是用于检测CＭ的较佳影像学方法。SＷI序列基于不同组织的磁敏感差异呈现对比增强的图像。高分辨率、三维完全流动补偿的梯度回波序列在识别CＭ方面也具有高敏感性。ＭＲI影像学表现中的“蝌蚪征”、“铁环征”、“光环征”、“桑葚状”或“爆米花状”网状重要等可辅助脑干CＭ的诊断。三维重建技术和弥散张量纤维束成像可以帮助明确脑干CＭ与神经纤维丛的位置关系。同时，增强ＭＲI图像上可出现相关的发育性静脉血管异常（ＤＶＡ），常表现为“水母头征”。以上影像学手段均可辅助脑干CＭ的诊断。
三、出血率及其危险因素
（一）初始出血率及再出血率
不同研究中脑干CＭ出血率的差异较大。在一项前瞻性研究中，颅内CＭ的平均年出血率约为2.4％。ＧｒｏSS等认为脑干CＭ的年出血率为2.33％～4.１％。Cａｎｔｕ等的报道中，颅内CＭ的年出血率为2.33％。而Ａｂｌａ等和Cｈｅｎ等的研究中提出，脑干CＭ的年出血率为4.6％和4.７％。出血率的差异可能与入组标准、出血人群的聚集、出血定义的差异以及回忆偏倚等相关；另外，研究样本量小、随访时间短也可能会造成偏倚，影响CＭ出血率的准确性。在多项前瞻性研究中，招募了未经治疗的无症状CＭ患者进行保守观察，这些研究本身就存在着选择偏倚，排除了需要治疗且不能忍受后续观察的患者。
此外，并非全部研究都明确定义了出血和再出血。多项报道认为，出血发作是指患者在神经系统检查中存在明确的神经系统症状或体征，并在ＭＲI影像中显示出CＭ出血或血栓形成。但Sｔａｒｋｅ认为，以临床症状伴随ＭＲI出血表现来定义出血，会导致出血率比真实情况偏低。另外，部分学者仅以影像学定义出血，而部分学者的研究中出血的定义较宽泛（如仅症状改变）。同时，正确判断出血时间才能提高出血率的准确性。部分学者认为脑干CＭ是先天性病变，也有学者认为脑干CＭ是后天性病变；若CＭ是先天性疾病，随着新病灶的出现，患者的出血风险可能会被低估。但是，许多研究由于无法确定病变发生的确切时间且忽略了CＭ是先天性病变的可能性，从而误判出血率。例如，ＡｂｏｕｋａIS等在比较放射性治疗前后的再出血率时，以CＭ一次诊断的时间点为实验开始时间，这可能低估了真实的出血率。
在手术病例系列研究中，患者的年出血率可高达2.68％～6.8％。但由于外科手术病例系列研究主要是针对有症状性出血且被咨询至三级医疗中心进行手术治疗的患者，而忽略了无症状出血和不能耐受手术的患者；因此仍可能低估了一般人群中脑干CＭ患者的实际出血率。一次出血后，CＭ再出血的风险会大幅增加。在几项临床研究中，脑干CＭ再出血的年发生率为32.７％～60％。Ｂａｒｋｅｒ等的研究结果显示，再出血的风险在初次出血事件后短期内增加，但2～3年后再出血率将由每月
2.１％降至0.8％，这种现象被称为“时间聚集”。Ａｒａｕｚ等的回顾性研究中发现，采取保守治疗的患者每年再出血率为１0％。较近一项针对44例有症状性脑干CＭ患者的回顾性研究提出，一次症状性出血后临床事件的年发生率为42％，2次症状性出血后的临床事件发生率为每月8％。
（二）出血的危险因素
１.深部CＭ出血风险可能更高：Ｐｏｒｔｅｒ等认为深部CＭ（包括脑干病变）每例患者每年的临床事件发生率为１0.6％，而表浅病变的每例患者每年的出血率约0％。位于非表浅或深部位置是CＭ出血的重要危险因素。虽然深部CＭ（包括脑干CＭ）与浅表CＭ在生物学上有相似之处，但是其临床过程往往更具有危险性。这是因为深部CＭ周围存在着更为密集的神经纤维丛和神经核团等神经组织结构，少量出血即可出现症状，更易被诊断出血，意味着其出血的发现率更高。但是，部分未严格定义出血概念的研究并未报道深部与浅表CＭ出血率的差异有统计学意义。
2.既往出血史是再出血的危险因素：研究发现，出血性表现是再出血的危险因素。ＦｌｅｍｍIｎｇ等回顾性分析了292例颅内CＭ患者的临床资料，并随访患者的临床转归及影像学变化；中位随访时间为７.3年，发现既往有出血史是再出血的主要危险因素。20１6年，Ｈｏｒｎｅ等纳入１620例脑干CＭ的Ｍｅｔａ分析中，有症状和无症状的脑干CＭ患者的5年再出血率分别为30.8％和8.0％。ＭａｔｈIｅSｅｎ等的一项回顾性研究中，34例保守治疗的深部CＭ患者中，23例有症状的CＭ患者每年出血率为７％，而１１例无症状的CＭ患者的年出血率为2％；此外，无出血临床症状的患者比有出血临床症状者具有更为良性的病程。
3.CＭ病灶直径、年龄及性别对出血风险的影响：病灶直径是CＭ出血的风险因素。但不同研究中报道的病灶直径的界值存在差异，有学者认为病灶直径≥１0ｍｍ与出血风险高相关；另一项研究中报道病灶直径≥20ｍｍ是出血的危险因素；亦有研究报道病灶直径＞１8ｍｍ是再出血的危险因素。同时，CＭ的出血风险还与患者的年龄相关。ＡCCIａｒｒI等发现，儿童（0～１8岁）患者的出血率比成年患者更高。另有研究报道年龄＜35岁和年龄＞50岁与出血风险较高相关。此外，女性和怀孕也是CＭ出血的危险因素，可能与雌激素对CＭ生长和血流的潜在影响有关，但是其具体机制不明。
4.其他导致CＭ的危险因素：ＬI等对33１例脑干CＭ的研究中发现，１１例患者在饮酒（5例）或剧烈运动（6例）后１2～24ｈ发生CＭ出血。导致CＭ出血的其他因素还包括家族病史和ＤＶＡ。有研究发现，ＤＶＡ是CＭ出血的危险因素，其可增加CＭ的侵袭性、促进CＭ的形成。ＡｏｋI和SｒIｖａｔａｎａｋｕｌ也认为ＤＶＡ有可能影响CＭ的形成和临床进程，且ＤＶＡ与术后再出血相关。此外，多个病灶、病灶周围水肿亦会增加出血的概率，后者导致CＭ出血的机制包括静脉引流受损、增加病变与周围组织之间的血管连接或病灶侵袭脑干正常组织。Ａｒａｕｚ等的回顾性研究中，应用单因素Cｏｘ回归模型发现，病灶位于腹侧位置并跨过脑干中线者再出血的风险更高。ＤｅｎIｅｒ等对１63例家族性CＭ的研究中发现，CCＭ3基因突变患者比CCＭ１和CCＭ2基因突变患者的出血率更高。
四、治疗方式及预后
尽管脑干CＭ少量出血即可导致明显的神经功能症状，但大多数患者在初次出血或再出血后神经功能可恢复至其术前基线水平，甚至完全恢复。ＫｅａｒｎS等的外科手术病例系列研究中，症状好转和稳定的脑干CＭ患者分别占5７.9％和25.9％。ＬI等报道的85例脑干CＭ伴症状性出血的患儿中，22例（25.9％）症状完全恢复。一项纳入33１例未经治疗的脑干CＭ患者的研究中，28.７％的患者临床症状完全恢复，无症状组与有症状组的完全恢复比率存在差异。另一项研究中40％的患者出血后症状完全恢复。针对脑干CＭ患者症状恢复时间的研究较少。ＬI等认为，CＭ出血症状多于末次出血后１8个月内完全恢复，而其主要症状的恢复主要发生在出血后１2个月内，60个月后症状很难进一步好转。陈立华等研究发现，手术治疗的CＭ患者术后症状好转和稳定率为93.5％（43／46），研究中无手术相关死亡病例；其结果与ＧｒｏSS等报道的术后好转率为84％相近。黄新春等报道中，７5％（１8／24）的患者在经过伽玛刀治疗后病灶不同程度地缩小，25％的患者无变化，全部患者未再出血、未见放射性水肿发生、临床症状获得不同程度地好转；这与ＡｂｏｕｋａIS等报道的84％的患者在伽玛刀治疗后预后好转相似。虽然伽玛刀治疗可降低再出血率，使患者获得较好的预后，但其放射剂量大，常导致该位置的放射性损伤，从而残留症状、降低了完全恢复的可能性。
对于脑干CＭ患者，应结合患者出血时的临床表现、再出血风险、手术并发症风险以及疾病自然史等因素个体化选择保守治疗、外科手术、放射治疗或药物治疗等措施。尽管手术可能导致较高的并发症发生率，但手术可降低再次出血的风险。为尽可能在切除病灶的同时避免神经、血管的损伤，应充分掌握脑干解剖结构、手术要点。鉴于伽玛刀手术或保守治疗后2年内CＭ再出血的风险均可降低，放射治疗的合适性仍存在高度争议。较近，普萘洛尔、法舒地尔以及其他药物也被用于颅内CＭ的治疗中，但其作用机制仍未明确。由于药物干预与放射治疗一样具有争议，目前仅适用于手术并发症发生风险高或存在手术禁忌证的患者。
《2017美国脑海绵状血管畸形咨询指南》手术治疗的：
1.对于无症状的CCM，不手术切除，位于功能区、深部或脑干区域的CCM以及多发无症状CCM患者。（classIII，level B）
2.孤立、无症状和位于非功能区而且手术风险不高的CCM患者，为杜绝可能发生的出血，减轻患者心理负担和避免耗时较长、需要昂贵检查费用的随访，以及促进生活质量或职业选择，或当患者可能需要抗凝治疗时，可考虑手术切除。（class IIb，level C）
3.引发癫痫的CCM，在抗癫痫药物效果不佳时，可考虑早期手术切除。（class IIa，level B）
4.有症状而手术风险较小、评估可能发生与保守治疗相当的术后并发症或2年内死亡的CCM患者，可考虑行手术切除。（class IIb，level B）
5.深部CCM若有症状或有既往出血史、评估可能发生与保守治疗相当的术后并发症或5-10年内死亡的CCM患者，可考虑行手术切除。（class IIb，level B）
6.症状型出血复发的脑干CCM患者，在评估可能发生术后并发症和早期死亡的、影响生活质量的风险因素后，可考虑手术切除，但此类CCM可导致更为严重的后果。（class IIb，level B）
7.单次出血而致残的脑干CCM或脊柱CCM患者，手术指征较弱。（class IIb，level C）
8.孤立的CCM、有既往症状性出血史的患者，若CCM位于功能区、手术风险较大，可考虑放射治疗。（class IIb，level B）
9.对无症状的、手术风险不高的CCM患者，以及可能再发的家族性CCM患者，不放射治疗。（class III，level C）
综上所述，脑干CＭ的病因尚未完全明确，目前研究发现其与CCＭ１、CCＭ2及CCＭ3基因的缺失性突变、静脉血管异常等相关；不同研究中报道的出血率存在差异，病灶位置深在、出血史、女性等均为CＭ出血的危险因素。脑干CＭ治疗方式的选择仍存在诸多局限，其干预时机以及干预措施并未达成共识。如何识别再出血风险高或术后可能发生严重神经功能障碍的CＭ尚无统一、准确的评判标准。但是，当脑干CＭ短期内反复性出血或一次出血体大甚至危及生命时应该采取干预措施，以挽救患者生命。进一步可通过大型荟萃分析或者较大队列的前瞻性、多中心研究明确脑干出血的危险因素，明确CＭ发生、发展的机制，为选择较合适的治疗方式提供帮助。
参考资料：ＤＯＩ：１０.３７６０／ｃｍａ.ｊ.ｃｎ１１２０５０.２０２００４２１.００２５２
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