3岁女童脑干海绵状血管瘤术后，医生为什么坚持给她父母也做基因检测？

　　INC国际巴教授所在研究团队曾报道过一个病例：患者是3岁小女孩，因突发头痛、嗜睡、偏瘫等症状而紧急就医，检查结果发现小朋友脑袋里不仅有个很大的海绵状血管瘤，而且还存在多出病灶。在成功切除位于脑干的危险病灶后，医生开始疑惑：为什么她这么小，却有多发病灶？

　　a–c：增强T1加权磁共振图像，显示患儿术前巨大的脑桥海绵状血管瘤。

　　d术后轴位图像，显示海绵状血管畸形已完全切除，第四脑室大小恢复，脑干受压解除。

　　e梯度回波磁共振成像显示患儿存在其他幕上海绵状血管瘤（左侧额叶及顶叶）。

　　根据多发性海绵状血管瘤更常见于家族遗传病例的临床经验，医生决定让小朋友的父母去做基因检测。结果出乎意料：女孩和***妈体内存在一个相同的、全新的CCM1基因突变，而父亲没有。这位27岁的年轻妈妈并没有任何症状，母亲后续的进一步的检查也确实发现妈妈的脑子里有多处小病灶，这说明：孩子的病是妈妈遗传的，妈妈只是暂时没发病。

　　a、b：27岁母亲的梯度回波磁共振扫描可见多发幕上海绵状血管瘤，呈典型低信号。

　　c该无症状母亲的常规T2加权磁共振扫描可见左侧额叶最大的海绵状血管瘤（白色箭头所示）。

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　　散发性vs遗传性

　　脑海绵状血管瘤

　　脑海绵状血管瘤分为两类：散发性vs遗传性（家族性）

　　散发性：通常表现为单个病灶，是偶然发生的，一般不遗传。

　　家族性（遗传性）：呈常染色体显性遗传，也就是说，父母一方患病，子女有50%的概率遗传。遗传性CCM往往表现为多个病灶，并且病灶数量和大小会随年龄增长而增加。

　　该研究指出：看似散发的多发性海绵状血管瘤，大概率是家族遗传性的。只要发现患者脑子里有多个海绵状血管瘤，就不能简单地当作散发病例处理，必须警惕家族遗传的可能。

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　　多发性脑海绵状血管瘤

　　基因检测

　　目前已知和脑海绵状血管瘤相关的三个致病基因：CCM1、CCM2、CCM3。通过抽取患者或亲属的血液，提取DNA，对这三个基因进行测序，就能找到是否存在致病突变。

　　如果直接测序找不到，还可以用更精密的方法（MLPA）检测是否存在大片段缺失。

　　为什么要做基因检测

　　研究表明，多发性海绵状血管瘤患者及家属的基因检测可以明确遗传来源，从而找出无症状的突变携带者：比如前文中提到的3岁小朋友的妈妈，没有任何症状，MRI却已发现病灶。如果这次没做基因检测，她就会在完全不知情的情况下面临出血风险。

　　基因检测比单纯做MRI更高效、更准确，一旦家族中的突变被确定，对其他亲属只需要检测这个特定突变，比给每个人都做MRI更快、成本更低。而且，基因检测能在MRI还看不见病灶时，就提前发现携带者。

　　检测结果怎么看？

　　检测结果为阳性：检出致病性突变。说明确诊为遗传性CCM，需要进一步筛查亲属。

　　检测结果为阴性：未检出突变。约30%的多发性患者目前测不出突变，因复杂（如存在未知基因）。此时，建议对直系亲属进行高精度的MRI筛查作为补充。

　　特殊情况：新发突变。如果患者的父母没查出，说明患者是新生突变，这样一来，患者的子女会有约50%的风险遗传这个突变。那患者的兄弟姐妹（即同个父母的其他孩子）也有极低的理论风险，需通过检测来排除。

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　　怎么判断脑海绵状血管瘤

　　是散发还是遗传？

　　对于所有多发性CCM患者，基因检测应成为首选和必查项目，巴教授研究团队在论文中提出了一套标准化的临床路径，顺序非常重要：

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　　第一步

　　先对患者（先证者）做CCM1、CCM2、CCM3基因检测（含MLPA）。

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　　第二步

　　如果检出突变→进行遗传咨询→对父母及其他亲属做相同位点的验证性检测。

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　　第三步

　　对确认携带突变的亲属，进行梯度回波MRI筛查，评估脑内受累情况。

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　　第四步

　　根据MRI结果和患者意愿，制定管理方案：

　　定期随访（建议每年一次MRI）

　　对有手术指征的病灶，即使无症状，也可以择期手术切除，以预防未来出血和神经功能缺损。

　　如果先证者基因检测为阴性：则直接建议对其亲属进行梯度回波MRI筛查。

　　如果父母均无突变，确认为新生突变：则患者本人的子女需要遗传咨询和检测，而父母及非先证者兄弟姐妹风险极低（除罕见的种系嵌合体外）。

　　对于多发性海绵状血管瘤患者进行脑海绵状血管瘤的基因检测和亲属筛查，是可以帮助早期识别高危家庭成员并进行干预，从而避免因突然出血导致的严重神经损伤的重要手段。

　　参考文献：

　　Helmut Bertalanffy,et al.Clinical impact of CCM mutation detection in familial cavernous angioma

　　INC国际脑血管专家

　　Prof.Helmut Bertalanffy

　　巴特朗菲教授

　　INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团(WANG)成员、世界神经外科联合会（WFNS）教育与技术委员会前主席巴特朗菲教授，作为德国汉诺威国际神经外科研究院血管神经外科主任，擅长大脑半球病变、脑干病变、脑血管疾病、脑内深层区胶质瘤、颅颈交界处的病变等的肿瘤切除术、神经吻合术以及各种椎管内肿瘤等。

　　同时，巴特朗菲教授收到过来自欧洲、中东、北非以及日本、中国、韩国、新西兰、南非和智利的40个国家的学术邀请，应邀出席了400多场世界各地的学术会议或在神经外科大会作为特邀发言人，对世界神经外科学科做出重大贡献，特别是颅底外科和显微外科血管病变的脑和脊髓治疗。