CAR-T细胞疗法是什么？两项国际前沿进展带来儿童恶性脑瘤治疗新希望！

　　引言

　　小马是一位8岁的胶质瘤患儿，在一次开颅手术切除部分肿瘤后，出现了右眼睑下垂的情况，而术前的失神发作也并未缓解，为了给孩子寻求更好的治疗，父母找到Rutka教授进行远程咨询。在Rutka教授的回答中，一句话让他们燃起了希望：目前我们正在进行使用CAR-T细胞疗法的免疫治疗试验，也许其中一些正在中国进行。

　　CAR-T细胞疗法是什么?真的可以治疗儿童脑肿瘤吗?不光是小马父母，这一技术也深受其他脑瘤患儿家长的关注。令人振奋的是，Rutka教授所在的加拿大多伦多儿童医院(SickKids)脑肿瘤研究中心公布了一项研究，认为向脑室内输注CAR-T细胞是治疗室管膜瘤和髓母细胞瘤的有效疗法。

　　此外，Rutka教授团队最近发现了一种名为PRAME的蛋白质靶标，该靶标特异性地存在于DIPG中，通过对PRAME进行表征，可确定其功能作用。Rutka教授团队目前正在临床前试验中探索其作为CAR-T免疫治疗靶点的潜力。这项研究的结果有望为创新性的临床试验提供重要信息，旨在改善患有这些复杂且致命肿瘤的患儿预后。

　　一、CAR-T疗法是“何方神圣”?

　　CAR-T细胞疗法又称嵌合抗原受体T细胞治疗，是将人的T细胞经过基因工程手段体外修饰改造后，回输患者体内的一种治疗方法，是近年来肿瘤治疗获得的巨大突破领域之一。

　　主要步骤

• 1. 采集、分离、激活T细胞：采集患者血液，从血液内分离出T细胞并将其激活
• 2. 改造T细胞：利用科学手段，给T细胞们装置上“GPS导航系统”，也就是CAR。装置上CAR后，T细胞就从普通的细胞变成了升级版的CAR-T细胞
• 3. 体外培养T细胞：将CAR-T细胞在体外进行培养，大量扩增让其数量成倍增加，一般一个病人需要几十亿，甚至上百亿个CAR-T细胞
• 4. 输回患者体内：培养好的CAR-T细胞输送回患者体内，并严密监测患者的反应

　　常规治疗小儿脑肿瘤的手段主要包括外科手术、化疗、放疗，然而，这三种都属于用外力杀死肿瘤细胞，不同于这三大手段的CAR-T疗法则属于激活增强人身体内部的免疫系统，靠身体杀死肿瘤细胞，从内解决问题。这让CAR-T疗法对身体的伤害比较小，治疗效果也会相对更好一些。

　　其次，在杀死肿瘤细胞之后，被基因编译过的T细胞依然在患者体内持续存在，起到了近似疫苗的效果，对肿瘤的复发也有一定的抵抗效果。因而，CAR-T疗法作为脑肿瘤的新型治疗手段前景巨大。

　　二、CAR-T疗法有望治疗哪些小儿脑瘤?

　　Rutka教授所在的加拿大多伦多儿童医院(SickKids)脑肿瘤研究中心在儿童难治性中枢神经系统肿瘤治疗领域持续取得突破性进展。不仅发表了关于局部脑脊液内输注CAR-T细胞治疗3型多发性转移性髓母细胞瘤和PFA型室管膜瘤的研究，作为该研究中心主任的Rutka教授也在DIPG相关研究中提到了CAR-T免疫治疗的可能靶点。这些研究都有望为创新性的临床试验提供重要信息，进而改善患有这些复杂且致命肿瘤的患儿预后。

　　脑脊液输注CAR-T细胞治疗髓母细胞瘤和室管膜瘤

　　研究人员在《Nature Medicine》上发表研究认为，儿童期常见的恶性脑肿瘤是髓母细胞瘤和室管膜瘤。由于血脑屏障的存在，口服或静脉给药的治疗效果不佳，导致这类患儿的死亡率很高。复发性髓母细胞瘤和后颅窝A型(posterior fossa group A，PFA)室管膜瘤可通过浸在脑脊液中的大脑和脊髓播散，可能为局部治疗提供机会。

　　临床前和临床试验初步结果表明，靶向B7-H3和GD2的嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T)用于治疗中枢神经系统(CNS)恶性肿瘤有一定疗效。与通过血液输送不同，脑脊液的输送能克服血脑屏障，而且还能最大限度地减少身体其他组织对CAR-T细胞的暴露，从而减少潜在的副作用。

　　此外，研究人员还将CAR-T细胞与一种被批准的癌症药物--氮胞苷(azacytidine)结合起来。结果表明，免疫治疗联合氮胞苷治疗明显比单独治疗更有效。这些发现支持进一步的临床研究，以评估这种策略治疗儿童脑癌的疗效。

　　PRAME有望作为CAR-T免疫治疗靶点

　　Rutka教授团队最近发现了一种名为PRAME的蛋白质靶标，该靶标特异性地存在于DIPG中，在大脑的其他区域无法找到。因此，可以利用免疫疗法靶向PRAME，从而最大限度地减少对身体其他部位的伤害。

　　目前，Rutka教授正在对PRAME进行表征，以确定其功能作用，并在临床前试验中探索其作为CAR-T免疫治疗靶点的潜力。这项研究的结果有望为创新性的临床试验提供重要信息，旨在改善患有这些复杂且致命肿瘤的儿童的预后。

　　三、CAR-T疗法能“万无一失”吗?

　　CAR-T细胞疗法的首次应用是治疗急性淋巴细胞白血病复发患儿，至今已有10年余，全世界范围内有成千上万的患者从中受益，CAR-T细胞治疗也在很大程度上提高了复发、难治儿童急性淋巴细胞白血病患者的整体预后，同时也正在逐渐改变着复发、难治儿童血液肿瘤患者的治疗历史。

　　在治疗血液肿瘤如此之好的前景下，CAR-T细胞疗法自然而然地向脑肿瘤发起了进攻。目前临床上也开始尝试多种疗法和CAR-T细胞疗法联用，从而打破肿瘤微环境的束缚——比如与放化疗、免疫检查点抑制剂等的联用，可以有效地降低肿瘤微环境的抑制。

　　但是，在CAR-T治疗过程中，也会出现副作用，临床上常见的是细胞因子风暴(CRS)和神经毒性(Neurotoxicity)。CRS患者通常在CAR-T细胞治疗的第一周内表现为发热、低血压和呼吸功能不全，并伴有高细胞因子水平;神经毒性表现为暂时性工作记忆丧失、神志不清、癫痫发作等。

　　值得注意的是，虽然CAR-T细胞治疗是一种个性化的精准治疗，效果好，但也并非100%有效，而且CAR-T细胞回输后也可能会出现失活等情况。另外，能接受CAR-T治疗的患者依然会有30%-60%的概率复发，亦有一部分患者会出现耐药。所以这项治疗方法并不是注射一剂CAR-T细胞就能高枕无忧，整个治疗周期的每一个环节都需要专家谨慎评估。

　　INC 国际小儿神外专家团

　　国际儿童脑肿瘤大咖 James T. Rutka 教授

　　教授发表超过500多篇高影响力论文，在临床上的研究方向以颅内肿瘤为主，对胶质瘤、纤维瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤具有多年的临床经验，擅长清醒开颅术、显微手术和被广泛用于治疗恶性脑瘤和癫痫的国际前沿技术激光间质热疗(LITT)技术经验，对于儿童胶质瘤，尤其是高级别胶质瘤开展多项临床试验，其所在的医院加拿大SickKids是国际知名的儿童医院之一。

　　国际脑干手术大咖 Helmut Bertalanffy 教授

　　教授擅长颅底、脑干病变、功能区、大脑小脑、脊髓等复杂位置的肿瘤性、血管性疾病的手术治疗，尤其擅长颅底、脑干等复杂区域病变的肿瘤切除术、神经吻合术等，脑干病变成功手术病例近千台，以精湛高超的手术技术不损伤神经功能且全切病变。巴教授历经千万个小时用超精确的物理剥除诠释了医术为何为艺术。

　　国际儿童神外专家 Concezio Di Rocco 教授

　　自2014年5月起，Di Rocco教授就担任了德国汉诺威国际神经科学研究所(INI)的儿科神经外科主任。从事儿童神外事业50余年，Di Rocco教授尤为擅长小儿神经纤维瘤、癫痫、脑积水、蛛网膜囊肿、颅缝早闭、脑和脊髓肿瘤、脑和脊柱畸形(半椎体畸形，皮质发育不良，脊髓脊膜膨出，脊髓内脂肪瘤，Arnold-Chiari畸形等)难治病症方面的治疗，曾进行过12000多次神经外科手术。