胶质母细胞瘤复杂医学：前景与挑战

　　胶质母细胞瘤是一种发生在大脑中的分子异质性恶性肿瘤，通常是致命的。参加临床试验的患者的中位生存期为15个月。以人口为基础的生存统计数据要糟糕得多，反映了多数从未咨询或没有资格进行此类研究的病例。据估计，不到10%的患者根据前瞻性临床试验进行治疗。也许对咨询的偏见源于这样一个事实，尽管对GBM的生物学和治疗进行了几十年的深入研究，但总的生存率仍然停滞不前，只有少数被批准的化疗或生物制剂。

　　手术治愈是不可能的GBM。尽管在较初诊断或复发时，对全部肉眼可见的疾病进行了广泛的手术切除，但由于手术后残留的快速增殖的浸润性疾病，全部患者将继续显示肿瘤的生长和进展。根据尸体解剖和历史外科活检系列，浸润性肿瘤细胞甚至可以在远离大体影像学发现的地方找到。四正是这种侵入性、浸润性疾病是复发、抵抗和死亡的较终原因。目前对新诊断疾病的护理标准包括较大限度的顺利切除，随后是6周的放疗和同时进行的每日替莫唑胺(TMZ)化疗，随后是至少6个月的TMZ辅助治疗。与仅接受放射治疗相比，TMZ的加入使总体生存率提高了2.5个月。尽管试图好转新诊断疾病的结果，但胶质母细胞瘤的合适治疗仍是一个未满足的需求。较近发表了三项大型安慰剂对照随机三期试验，旨在针对这种疾病的血管生成表型。两项研究使用贝伐单抗靶向血管内皮生长因子(RTOG 0825和AVAglio试验)，一项使用整合素控制剂西仑吉肽(CENTRIC试验)。与目前的护理标准相比，这些试验中没有一项显示总体存活率有所提高。疾病的复发通常很快，通常发生在较初诊断后的6-9个月内，补救疗法如果合适，只能在接下来的4-6个月内控制疾病的增长。当在一开始或二次复发时进行治疗时，使用较旧的细胞毒性药物和许多单一药物分子靶向治疗的典型6个月无进展生存期为小于20%。基于几项不受控制的二期临床试验显示，与历史对照相比，无进展缓解率较高，FDA批准在一次或二次复发时加速使用贝伐单抗治疗恶性胶质瘤。在撰写本报告时，美国食品和药物管理局批准的治疗胶质母细胞瘤的药物只有TMZ和亚硝脲，贝伐单抗的批准速度加快。这些疗法都没有疗效。

　　在过去的几十年中，已经采用了生物标记驱动的策略，该策略结合了潜在的“可操作的分子靶点”，但是如上所述，在临床环境中还没有证明是合适的。除了年龄、表现状态和切除范围等临床因素外，只有一个特定的分子改变是预后性的，并在程度上评估治疗反应:DNA修复酶甲基鸟嘌呤甲基转移酶启动子区甲基化的存在与否(o6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶)。大约30%的肿瘤o6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶启动子甲基化，这些患者比未甲基化的患者对治疗反应更好，寿命更长o6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶。不幸的是，没有o6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶当仅给予TMZ时，与仅给予辐射相比，甲基化仅具有大约一个月的存活优势。强化TMZ可能耗尽MGMT并没有好转临床结果，只会产生更多的毒性。

　　大多数分子信息临床试验使用单一的“一刀切”的靶向治疗方法，没有考虑到单个患者体内发现的多种生物学差异。幸运的是，肿瘤组织的更多方位、更深入的分子图谱越来越可用，并且近年来变得便宜得多。患者已经接受了这一概念，并希望个体化治疗可能有所帮助，但这一概念的证据尚未在恶性胶质瘤中得到证明。缺乏精确的肿瘤成像，加上的肿瘤异质性、生物复杂性和给药困难，给GBM的管理带来了独特的挑战。