脑膜瘤的分子靶向治疗

　　对于大多数良性脑膜瘤患者，手术切除联合立体定向放射治疗是控制病情的合适方法。然而，复发或进行性脑膜瘤的标准化治疗尚未公布。脑膜瘤的治疗方法包括化疗、分子靶向治疗、免疫治疗和激素治疗等。

　　分子靶向治疗

　　大量研究证实，PI3K/Akt/mTOR通路在脑膜瘤中过度活跃，与细胞生长、分化和肿瘤发生密切相关，提示mTOR是脑膜瘤的潜在治疗靶点。在一个体外实验中，用mTOR控制剂。肿瘤细胞的生长被控制。较近进行的脑膜瘤二期试验取得了令人满意的结果。20例脑膜瘤患者(包括18例非良性脑膜瘤)接受了依维莫司(一种mTOR控制剂)和奥曲肽(一种生长抑素激动剂)的治疗。PFS-6的总生存率为55%，6个月和12个月的总生存率分别为90%和75%。78%的患者在3个月后肿瘤生长速率下降，并且肿瘤生长速率中值从较初的16.6%下降到0.02%。奥曲肽控制PI3K/Akt途径的磷酸化并激活酪氨酸磷酸酶，酪氨酸磷酸酶可控制肿瘤细胞的增殖体外。一项研究表明奥曲肽促进依维莫司在侵袭性脑膜瘤中的抗肿瘤作用。因为脑膜瘤是一种血管丰富的肿瘤，血管生成的减少可能有利于治疗。血管内皮生长因子是一种重要的血管生成调节分子，与脑膜瘤的病理分级呈正相关。

　　非典型脑膜瘤和间变性脑膜瘤中血管内皮生长因子的表达水平分别是良性脑膜瘤的2倍和10倍。对15例接受贝伐单抗(一种血管内皮生长因子控制剂)治疗的非典型或间变性脑膜瘤患者的回顾性研究发现，6个月时无进展生存率为43.8%，中位无进展生存率为26周。类似地，另一项回顾性研究纳入了14例进行性脑膜瘤患者(包括5例一级脑膜瘤患者)，发现贝伐单抗治疗后6个月的PFS为86%。一项二期临床试验评估了晚期脑膜瘤患者对贝伐单抗和依维莫司联合治疗的反应。共有17名患者接受了治疗，其中15名患者表现出稳定的疾病进展，平均疾病稳定期为10个月。

　　其他治疗

　　化疗对恶性脑膜瘤的治疗无效，通常仅在初始治疗失败或肿瘤复发时使用。替莫唑胺和伊立替康是特异性颅内肿瘤的合适疗法，但对脑膜瘤无明显疗效。羟基脲是在晚期脑膜瘤中研究较充分的化疗药物，并且这表现出的治疗效果。干扰素-α是一种能够控制DNA合成的生物制剂。在脑膜瘤的早期实验中体外，干扰素-α对肿瘤细胞的生长表现出控制活性。

　　一项2期研究评估了干扰素-α在治疗国际卫生组织ⅰ级复发性脑膜瘤中的疗效，发现6个月时全氟辛烷磺酸的比率为54%，证明了其药物活性。

　　免疫疗法是恶性脑膜瘤的一种潜在治疗方案。已发现程序性死亡配体受体(PD-L1)在脑膜瘤中的表达增加，是在间变性脑膜瘤。随着脑膜瘤细胞中孕酮受体的发现，米非司酮(孕酮的拮抗剂)在脑膜瘤患者治疗中的应用逐渐引起研究者的关注。据报道，用米非司酮治疗的3例脑膜瘤中，2例表现为放射消退，1例稳定。一项二期临床研究显示，在用米非司酮治疗脑膜瘤后，临床症状有中度好转。然而，一个也是一个针对不可切除脑膜瘤的随机三期试验显示了相反的结果。米非司酮组和安慰剂组10个月(95%可信区间7-13个月)和11个月(95%可信区间6-18个月)的卵圆孔未闭无差异。这些化疗药物在临床研究中的失败可能是由于脑膜瘤的广泛分子异质性。

　　不幸的是，目前没有强有力的临床数据表明药物治疗对脑膜瘤有效果。而且大多数相关临床试验的样本量不到20个患者。如果我们考虑世卫组织等级，我们会发现这些临床试验也包括通常不需要这种二线治疗的ⅰ级脑膜瘤。这些数据可能会影响脑膜瘤药物治疗的有益效果。需要大量的随机临床试验来为脑膜瘤的药物治疗提供证据。

　　结论

　　脑膜瘤是中枢神经系统较常见的肿瘤，大多数被认为是良性的。但脑膜瘤复发率高，恶性脑膜瘤的治疗有限。特别是与胶质瘤相比，在分子机制和遗传学治疗方面的研究不足。在这篇综述中，我们将重点放在阐明脑膜瘤发展过程中生物学行为变化的分子机制上，包括细胞增殖、侵袭性增加、血管生成和凋亡控制。相关的信号通路和蛋白质生物标志物可能为今后脑膜瘤的精确靶向治疗提供方向和理论依据。