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TGF-β信号通路靶向治疗胶质瘤

编辑:INC|发布时间:2021-11-09 14:38

  目前认为TGF-β在肿瘤发生中具有双重作用。它是正常上皮细胞和星形胶质细胞增殖的强抑制剂,被认为是肿瘤抑制因子。另一方面,随着肿瘤进展和生化环境的变化,TGF-β成为重要的刺激肿瘤生长、侵袭、转移和血管生成的因素。在某些肿瘤中,特别是在高级别胶质瘤,TGF-β成为致癌因子并被认为是治疗靶点;而且,肿瘤细胞可以分泌TGF-β抑制宿主的免疫功能并逃避免疫监视。

TGF-β信号通路靶向治疗胶质瘤

  在许多人类肿瘤中观察到TGF-β的表达随着恶性程度的增加而增加,因而该分子可作为疾病预后的指标。在胶质瘤中,TGF-β/SMAD信号通路的激活可抑制低度恶性肿瘤的生长,但该信号通路通过减少局部免疫细胞的细胞毒性作用和增强基质金属蛋白酶的释放促进迁移、侵袭和晚期恶性肿瘤的进展。TGF-β在高级别胶质瘤中具有高活性,TGF-β活性升高表明胶质瘤病人预后不良。

  RNAi技术下调TGF-β表达可增强NKG2D介导的抗胶质瘤免疫反应,抑制胶质瘤细胞的迁移和凋亡侵袭性,并消除体内致瘤性。TGF-β信号通路与肿瘤关系密切,成为了肿瘤治疗新的目标靶点。部分以TGF-β作为治疗靶点的方法可阻断细胞因子与其受体之间的相互作用,例如单克隆抗体-1D11对TGF-β信号传导的系统性抑制可改善胶原瘤相关抗原肽疫苗在带有原位GL261胶质瘤的小鼠中的治疗效果。

  特异性作用于TGF-β2的硫代磷酸酯反义寡脱氧核苷酸可有效阻断恶性胶质瘤TGF-β2的表达,并逆转细胞因子对淋巴细胞增殖和自体肿瘤细胞毒性的影响。恶性黑素瘤药物是TGF-β的反义寡核苷酸,已被成功受试于Ⅰ/Ⅱ期临床试验中。西仑吉肽是一种抗血管生成小分子,通过降低TGF-β水平和去磷酸化SMAD2阻止TGF-β在胶质瘤细胞中的肿瘤促进作用。

  TGF-β受体拮抗剂SD-208可显著延长胶质瘤小鼠的存活时间,增强胶质瘤细胞的免疫原性,同时它们的迁移和侵袭特性也明显减弱。LY2109761,一种新的TGF-βⅠ/Ⅱ型受体双重抑制剂,降低U87和T98胶质瘤细胞的克隆形成存活,在细胞迁移和血管管腔形成实验中具有抗迁移和抗血管生成作用。单克隆抗体是一种更具有针对性的抗TGF-β疗法。

  Fresolimumab是一种人单克隆抗体,能够在几种癌细胞系中和所有TGF-β的亚型表现出高亲和力。这种抗肿瘤特性使其应用于数种肿瘤的临床治疗,包括GBM、恶性黑色素瘤和肾细胞癌。

  综上所述,TGF-β在胶质瘤生物学中的作用是多维的。TGF-β协调了胶质瘤细胞的增殖和迁移、免疫抑制、血管生成和维持GIC干细胞样特性的相互作用。这些亲肿瘤功能的结合是那些高表达TGF-β肿瘤具有高侵袭性的基础,这也同时强调了需要将该生长因子靶向用于药物开发,这将为胶质瘤的临床治疗提供有利的证据和参考。

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