低级别胶质瘤5-氨基乙酰丙酸的研究进展

　　低级别胶质瘤5-氨基乙酰丙酸的研究进展。虽然5-氨基乙酰丙酸已广泛应用于胶质瘤的治疗，并取得了良好的效果，但对低级别胶质瘤的治疗仍存在挑战。5-氨基乙酰丙酸荧光引导手术在低级别胶质瘤中的应用可作为低级别胶质瘤治疗的重要突破点，近年来相关研究逐渐增多。

　　5-氨基乙酰丙酸诱导荧光调节机制。

　　目前，虽然对胶质瘤细胞积累的相关研究较多，但其机制尚未完全阐明。在胶质瘤细胞中，ABCB6转运体的表达水平显著提高，这与肿瘤的恶性程度有关，这意味着CPGIIIII在更高级别的肿瘤中进入更多的线粒体，为合成PPIIII提供更多的原料。同时，钙三醇可以提高5-氨基乙酰丙酸荧光成像质量，提高肉眼识别率，还可以提高CPGIII氧化酶（CPOIIIDase、CPOX）MRNA，提高光敏剂水平，从而提高肿瘤特异性。

　　经过0.1μm三氧化二砷(arsenictrioxide，ATO)处理后，细胞内CPOXmRNA表达上升，可能与改善5-氨基乙酰丙酸诱导的胶质瘤细胞中PPI积累密切相关。

　　研究表明，胶质母细胞瘤中的FECH表现降低，与胶质瘤的病理水平呈负相关；血红蛋白合成限速酶的降低导致PPX无法进一步转化为血红蛋白，从而在肿瘤细胞中积累大量PPX。

　　最新研究认为，PEPT2作为PPI合成方式的上游分子，即低级别胶质瘤摄入5-氨基乙酰丙酸和5-氨基乙酰丙酸诱导PPI荧光的关键分子，PEPT2蛋白在可见荧光显影中的低级别胶质瘤表达明显高于未见荧光显影的低级别胶质瘤，从而获得PEPT2过度表达可影响5-氨基乙酰丙酸引导的低级别胶质瘤荧光强度。在这方面，PEPT2可以提高5-氨基乙酰丙酸荧光引导的低级别胶质瘤的切除效果，也为进一步提高低级别胶质瘤的手术效果提供了线索。

　　另一项研究表明，突变异柠檬酸脱氢酶(isocitratehdrogenase、IDH)通过提高FECH和血红蛋白加氧酶1(hemeoxygenase、HO1)的活性，间接降低了胶质瘤细胞外源5-氨基乙酰丙酸来源PPI的含量，表明突变型IDH1/2胶质瘤术中荧光阳性率明显低于无突变型IDH1/2胶质瘤。上述研究结果表明，5-氨基乙酰丙酸诱导荧光强度的调节和代谢机制对其治疗低级别胶质瘤具有重大潜在价值。

　　ALA诱导荧光的临床应用2.25-。

　　在过去，5-氨基乙酰丙酸诱导荧光主要集中在手术切除治疗中的荧光显影辅助边界判断上。近年来，研究更多的是探索5-氨基乙酰丙酸在胶质瘤综合治疗中的新应用。

　　术中融合了多种成像技术:为了更好地确定低级别胶质瘤的切除边界，将5-氨基乙酰丙酸诱导荧光显像与术中磁共振成像(intraoperativemaging、iMRI)、神经导航与术中超声检查等成像模式相结合是当前研究热点。研究强调5-氨基乙酰丙酸诱导荧光显像与iMRI的协同作用。由于术中视野有限，iMRI可以帮助手术者克服5-氨基乙酰丙酸荧光引导手术在手术切除深度和肿瘤残留方面的弱点，提高肿瘤的全切除率。在荧光强度低或不显影的低级别胶质瘤中，iMRI与荧光引导的结合也可能增加肿瘤的切除范围。

　　由于iMRI成本昂贵，目前尚未得到广泛应用。荧光引导手术与其他成像技术的结合确实具有提高切除率的优势，但目前应以如何进一步证明其有效性以及如何提高这些技术的应用率为重点研究方向。为了提高5-氨基乙酰丙酸引导荧光的敏感性和特异性，研究提出采用全自动术中光谱分析法来区分胶质瘤的边缘。该方法通过使用新引入的术中装置对荧光光谱进行分析。初步研究发现，预测胶质瘤边缘的准确性最高可达77%。因此，继续研究5-氨基乙酰丙酸引导荧光在胶质瘤中的特异性和敏感性对提高低级别胶质瘤的切除率和预后具有重要意义。

　　荧光辅助定向活检诊断：除了确定术中肿瘤切除边界外，低级别胶质瘤的病理诊断也是一个极其重要的诊断和治疗环节。5-氨基乙酰丙酸荧光指导手术中的组织病理学和立体定向活检可以延长手术时间，增加并发症的发生率。然而，有时术中病理学对患者的后续治疗有一定的指导作用。因此，学者提出了一种新的立体定向活检策略，即在术中荧光显影模糊或无荧光显影（即胶质瘤水平较低）的情况下进行术中组织病理学立体定向活检。

　　最近的一项研究表明，5-氨基乙酰丙酸荧光辅助三维定向活检的新策略有利于临床实践，诊断率相对较高。但该方法存在观察时间短、诊断活检样本少、二次手术或延误下一次治疗的风险。虽然存在一些不足，但这种新的活检策略在提高三维定向活检和神经外科的效率方面仍具有进一步的研究价值，甚至可用于未来低级别胶质瘤患者的诊断和治疗。

　　光动力治疗(photodynamictherapy、PDT):在低级别胶质瘤的治疗中，除了手术切除外，还有许多新的辅助治疗研究。PDT是一种利用光敏剂和光在氧存在下诱导细胞毒性的治疗方法。5-氨基乙酰丙酸-PDT是治疗早期或浅表性癌症的新方法。与其他治疗方法相比，5-氨基乙酰丙酸-PDT具有特异性强、并发症发生率低的优点，已应用于胶质瘤治疗。PEPT2可以降低5-氨基乙酰丙酸神经毒性，从而降低5-氨基乙酰丙酸介导的PDT有效性。

　　研究表明，5-氨基乙酰丙酸-PDT可以通过抑制ABCG2，降低肿瘤干细胞的特异性表达，提高肿瘤干细胞对化疗药物顺铂的敏感性，降低肿瘤干细胞的致瘤性。5-氨基乙酰丙酸-PDT很可能成为低级别胶质瘤切除术后的有效辅助治疗方法，从而改善患者的预后。

　　此外，5-氨基乙酰丙酸选择性地在线粒体中积累PPX，并在电离辐射下改善胶质瘤细胞线粒体中的氧化应激反应，从而促进肿瘤细胞的死亡和凋亡，这表明5-氨基乙酰丙酸有潜力作为线粒体靶向药物治疗肿瘤。此外，在低级别胶质瘤的研究过程中，共聚焦激光内镜也进入了研究视野。共聚焦激光内镜不仅可以检测和分化术中单个肿瘤细胞，还可以在细胞水平上定义肿瘤与正常组织的边界。通过保护相邻脑组织的正常功能，大大提高了低级别胶质瘤手术切除的准确性，为低级别胶质瘤的治疗提供了新的选择。

　　其他方面：由于PPX在低级别胶质瘤中积累较少，荧光性相应较弱，有的甚至无法显影。前瞻性实验表明，荧光显影低级别胶质瘤患者肿瘤恶化快，生存时间短，预后差，荧光显影可能是由早期血管生成变化引起的。在低级别胶质瘤中，可以看出荧光区域可能代表潜在的恶化区域，这是肿瘤恶性程度的标志之一。

　　由此可见，荧光显影低级别胶质瘤样本的细胞密度和增殖水平明显高于非荧光显影样本。因此，低级别胶质瘤的可见荧光显影可作为术中独立判断不良预后的生物学指标，对患者术后采取积极辅助治疗具有指导作用。许多有癫痫症状的低级别胶质瘤患者在术前常规使用抗癫痫药物(antiepipticdrugs、AED)。AED会显著降低胶质瘤细胞中PPX的合成，这可能是因为AED影响胶质瘤细胞线粒体中与PPX合成相关的酶，从而影响其在低级别胶质瘤中的积累。同时，研究指出，地塞米松也可能抑制PPX合成。